2) азитромицина
3) нифедипина
4) варфарина (+)
Нестероидные противовоспалительные препараты клинически значимо усиливают риск кровотечения у пациентов, получающих варфарин. Варфарин снижает синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания II, VII, IX и X в печени, а НПВП дополнительно подавляют циклооксигеназу-1 в тромбоцитах, уменьшая образование тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов. Поэтому сочетание воздействует одновременно на плазменное звено коагуляции и первичный гемостаз.
НПВП также повреждают защитный барьер слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, что повышает вероятность эрозий, язв и желудочно-кишечного кровотечения. Отдельные представители этой группы способны влиять на метаболизм варфарина, вытеснять его из связи с альбумином или изменять международное нормализованное отношение (МНО), однако усиление кровоточивости возможно даже при неизменном МНО. Таким образом, отмеченный ответ отражает прежде всего фармакодинамическое взаимодействие, при котором суммируются антикоагулянтный и антиагрегантный эффекты.
Для других перечисленных средств такое взаимодействие не является типичным. НПВП, напротив, могут ослаблять гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов вследствие задержки натрия и воды; макролиды, включая азитромицин, иногда повышают МНО при совместном применении с варфарином, но это отдельная потенциальная лекарственная интеракция, а не характерный эффект НПВП как класса.
| Компонент взаимодействия | Механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Варфарин | Снижение синтеза факторов II, VII, IX и X, зависящих от витамина K | Увеличение МНО и гипокоагуляция при чрезмерном антикоагулянтном эффекте |
| Ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов | Снижение синтеза тромбоксана А2 и обратимое или длительное подавление агрегации тромбоцитов | Дополнительное нарушение первичного гемостаза и усиление кровоточивости |
| Повреждение слизистой желудка и кишечника | Уменьшение синтеза гастропротективных простагландинов | Рост риска эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечного кровотечения |
| Фармакокинетическое взаимодействие | У отдельных НПВП возможно влияние на метаболизм варфарина или его связывание с белками плазмы | Потенциальное повышение концентрации свободного варфарина и МНО |
| Признаки кровотечения | Недостаточность гемостаза на фоне суммарного действия препаратов | Экхимозы, петехии, носовые кровотечения, гематурия, мелена, гематемезис, внутричерепное кровоизлияние |
| Лабораторный контроль | Оценка внешнего пути свертывания по протромбиновому времени, стандартизированному как МНО | После добавления или отмены потенциально взаимодействующего препарата требуется внеплановый контроль МНО и клинических признаков кровотечения |
Совместное назначение НПВП и варфарина по возможности избегают, особенно у пациентов с язвенной болезнью, хронической болезнью почек, пожилого возраста или ранее перенесенным кровотечением. При необходимости анальгезии оценивают альтернативы и выбирают минимальную эффективную дозу на кратчайший срок. Профилактическое назначение ингибитора протонной помпы может рассматриваться у пациентов с высоким риском поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, но не устраняет системное нарушение гемостаза. При появлении мелены, кровавой рвоты, выраженной слабости или внезапной неврологической симптоматики требуется неотложная медицинская помощь.