2) фенобарбиталом
3) амфотерицином В
4) флуконазолом (+)
Флуконазол усиливает действие варфарина и приводит к увеличению протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО). Основной механизм — ингибирование изофермента CYP2C9, метаболизирующего активный S-энантиомер варфарина; дополнительно подавляется метаболизм R-энантиомера через CYP3A4 и CYP1A2. В результате повышается концентрация варфарина в плазме, снижается активность витамин-K-зависимых факторов свертывания II, VII, IX и X и возрастает риск кровотечения.
Протромбиновое время преимущественно отражает состояние внешнего и общего путей коагуляции, особенно активность фактора VII, имеющего короткий период полувыведения. В клинической практике для оценки эффекта варфарина используют стандартизированный показатель МНО: его увеличение свидетельствует об усилении антикоагуляции. При добавлении флуконазола необходимы более частый контроль МНО и, при необходимости, коррекция дозы варфарина; клиническими признаками чрезмерного эффекта могут быть носовые и десневые кровотечения, гематомы, гематурия, мелена или необычно обильные менструальные кровотечения.
| Препарат или фактор | Основной механизм взаимодействия с варфарином | Ожидаемое влияние на МНО и гемостаз | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| Флуконазол | Ингибирование CYP2C9, частично CYP3A4 и CYP1A2; замедление метаболизма варфарина | МНО и протромбиновое время увеличиваются; антикоагулянтный эффект усиливается | Высокий риск кровотечения; требуется ранний и повторный контроль МНО |
| Гризеофульвин | Индукция печеночных микросомальных ферментов и ускорение метаболизма варфарина | МНО обычно снижается; эффект варфарина ослабевает | Возможно недостаточное антикоагулянтное действие и тромбоэмболические осложнения |
| Фенобарбитал | Выраженная индукция CYP-ферментов и ускорение клиренса варфарина | МНО снижается, потребность в дозе варфарина может увеличиваться | Необходим контроль МНО после начала и отмены фенобарбитала |
| Амфотерицин B | Не является типичным ингибитором метаболизма варфарина; возможны токсические и фармакодинамические эффекты | Предсказуемого выраженного повышения МНО обычно не вызывает | Контроль показателей крови и функции почек важен, но это не классический механизм усиления варфарина |
| Избыточная антикоагуляция | Накопление варфарина или чрезмерное подавление синтеза факторов свертывания | МНО выше целевого диапазона, удлинение протромбинового времени | Повышается вероятность клинически значимого кровотечения |
| Лабораторный критерий | Оценка действия варфарина по стандартизированному отношению протромбинового времени | МНО является предпочтительным показателем, а не только не стандартизированное ПВ | Целевой диапазон чаще составляет 2,0–3,0, но определяется показанием к терапии |
При сочетании варфарина с флуконазолом следует оценить возможность альтернативной противогрибковой терапии и учесть функцию печени, питание, алкоголь и другие лекарственные взаимодействия. Самостоятельная отмена варфарина или резкое изменение его дозы недопустимы, поскольку это может привести к тромбозу. При выраженном повышении МНО или признаках кровотечения требуется срочная медицинская оценка и решение вопроса о временной отмене антикоагулянта и его реверсии.