2) противосудорожными препаратами (+)
3) глюкокортикоидами
4) пенициллинами
Лекарственный мониторинг особенно обоснован при терапии противосудорожными (противоэпилептическими) препаратами, поскольку многие из них имеют узкий терапевтический диапазон: концентрации, достаточные для подавления судорожной активности, близки к уровням, вызывающим токсические реакции. Фармакокинетика таких средств существенно варьирует у разных пациентов и может изменяться при заболеваниях печени и почек, беременности, нарушении связывания с белками плазмы, несоблюдении режима лечения и лекарственных взаимодействиях.
Определение концентрации препарата в крови помогает отличить недостаточную дозу или низкую приверженность от истинной лекарственной резистентности, а симптомы интоксикации — от прогрессирования заболевания. Образец обычно берут в равновесном состоянии, после нескольких периодов полувыведения, преимущественно непосредственно перед очередным приемом дозы. Для препаратов с высокой степенью связывания с альбумином, например фенитоина и вальпроата, при гипоальбуминемии более информативна свободная, фармакологически активная фракция, а не только общая концентрация.
Мониторинг особенно полезен при начале лечения и изменении дозы, появлении приступов или признаков токсичности, добавлении индукторов или ингибиторов ферментов, а также во время беременности и при органной недостаточности. При этом лабораторный показатель интерпретируют совместно с клиническим эффектом: индивидуальная эффективная концентрация может отличаться от справочного диапазона, а нормальный уровень не исключает неэффективность или токсичность.
| Препарат или группа | Ориентировочный терапевтический диапазон в сыворотке | Особенности лекарственного мониторинга |
|---|---|---|
| Фенитоин | Общая концентрация 10–20 мг/л; свободная 1–2 мг/л | Нелинейная фармакокинетика: небольшое увеличение дозы может вызвать непропорциональный рост концентрации. При гипоальбуминемии предпочтительно измерять свободную фракцию. |
| Вальпроаты | Обычно 50–100 мг/л | Связывание с белками зависит от концентрации и содержания альбумина. При токсичности дополнительно оценивают печёночные показатели, тромбоциты и, по показаниям, уровень аммиака. |
| Карбамазепин | Обычно 4–12 мг/л | Характерна автоиндукция метаболизма: концентрация может снижаться через несколько недель после начала лечения. Важны взаимодействия с препаратами, влияющими на систему CYP450. |
| Фенобарбитал | Обычно 15–40 мг/л | Длительный период полувыведения позволяет контролировать соблюдение режима и накопление препарата; повышение концентрации сопровождается сонливостью, атаксией и угнетением центральной нервной системы. |
| Этосуксимид | Обычно 40–100 мг/л | Мониторинг может использоваться для оценки эффективности при абсансах и исключения токсичности, особенно у детей и при недостаточном клиническом ответе. |
| Ламотриджин, леветирацетам и другие современные средства | Универсальный диапазон менее строго установлен | Рутинное определение концентрации требуется не всегда, но становится полезным при беременности, нарушении функции почек или печени, подозрении на низкую приверженность, взаимодействиях и неожиданном изменении эффективности. |
| Время и условия забора крови | Равновесное состояние, чаще минимальная концентрация перед очередной дозой | Результат сопоставляют с дозой, временем последнего приема, клинической картиной и данными о функции печени и почек; изолированное превышение референсного диапазона не является самостоятельным основанием для отмены терапии. |
Цель мониторинга состоит не в достижении фиксированного лабораторного числа, а в подборе индивидуальной экспозиции с контролем приступов и минимизацией нежелательных реакций. При подозрении на передозировку оценку концентрации проводят независимо от достижения равновесного состояния, учитывая время приема и характер симптомов. Коррекцию дозы выполняют постепенно, поскольку резкая отмена или быстрое снижение дозы противосудорожного препарата может спровоцировать учащение приступов или эпилептический статус.