2) фенобарбиталом
3) амфотерицином В
4) флуконазолом (+)
Флуконазол повышает риск гипогликемии при одновременном применении с глибенкламидом, поскольку выраженно ингибирует изофермент CYP2C9, участвующий в метаболизме производных сульфонилмочевины. Замедление биотрансформации глибенкламида приводит к увеличению его максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой, усилению и удлинению сахароснижающего действия. В клинических исследованиях после курса флуконазола экспозиция глибенкламида существенно возрастала, а некоторым участникам потребовался прием глюкозы; в инструкции также описан риск клинически значимой гипогликемии при таком сочетании.
Глибенкламид связывается с рецептором SUR1 на β-клетках поджелудочной железы, закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы и вызывает деполяризацию мембраны с последующим поступлением кальция и секрецией инсулина. Стимуляция секреции сохраняется и при сниженной гликемии, поэтому накопление препарата особенно опасно у пожилых пациентов, при нерегулярном питании, почечной или печеночной недостаточности. Ранними проявлениями служат потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода и тревога; при дальнейшем снижении глюкозы появляются спутанность сознания, нарушения речи и зрения, судороги или кома.
| Препарат или критерий | Механизм либо диагностический признак | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Флуконазол | Ингибирование CYP2C9 с замедлением метаболизма глибенкламида | Повышение концентрации и продолжительности действия; риск затяжной гипогликемии |
| Фенобарбитал | Индукция микросомальных ферментов печени | Вероятнее ослабление сахароснижающего эффекта, а не его усиление |
| Гризеофульвин | Индукция печеночного метаболизма лекарственных средств | Может уменьшать эффективность глибенкламида и способствовать гипергликемии |
| Амфотерицин B | Не является клинически значимым ингибитором CYP2C9 | Прямого фармакокинетического усиления действия глибенкламида не ожидается |
| Гипогликемия 1-го уровня | Глюкоза менее 3,9, но не менее 3,0 ммоль/л | Порог предупреждения, требующий приема быстрых углеводов и контроля гликемии |
| Гипогликемия 2-го уровня | Глюкоза менее 3,0 ммоль/л | Клинически значимое состояние с высоким риском нейрогликопении |
| Гипогликемия 3-го уровня | Нарушение психического или физического состояния, требующее помощи другого лица | Тяжелая гипогликемия; конкретное значение глюкозы не является определяющим критерием |
При необходимости совместного лечения следует чаще контролировать гликемию и рассмотреть временное уменьшение дозы глибенкламида. Пациента необходимо предупредить о симптомах гипогликемии и обеспечить доступ к быстроусвояемой глюкозе. У пациента в сознании обычно применяют 15 г быстрых углеводов с повторным измерением через 15 минут; при нарушении сознания требуется парентеральная глюкоза или глюкагон. Современная классификация выделяет уровни гипогликемии по порогам 3,9 и 3,0 ммоль/л, а тяжелое событие определяет по необходимости посторонней помощи.