2) бета-блокаторов
3) нитратов (+)
4) антагонистов кальция
Толерантность наиболее характерна для органических нитратов: при длительном непрерывном поступлении препарата постепенно ослабевает его антиангинальный и гемодинамический эффект. Это проявляется уменьшением продолжительности действия, менее выраженным снижением ишемии миокарда и необходимостью увеличения дозы. Толерантность может формироваться в течение нескольких часов или дней и распространяться на разные препараты этой группы, что называют перекрёстной толерантностью.
В основе явления лежат истощение тиоловых групп, необходимых для превращения нитратов в оксид азота, усиление окислительного стресса и снижение чувствительности гуанилатциклаза–цГМФ-зависимого механизма расслабления сосудистой гладкой мускулатуры. Дополнительное значение имеют активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, задержка натрия и воды. Поэтому препараты назначают с ежедневным безнитратным интервалом, обычно продолжительностью 8–12 часов, чтобы восстановить сосудистую реактивность.
| Признак | Характеристика |
|---|---|
| Тип снижения эффекта | Фармакодинамическая толерантность: концентрация препарата сохраняется, но ответ сосудов уменьшается. |
| Срок формирования | Развивается преимущественно при непрерывном применении в течение часов или нескольких суток; скорость зависит от дозы и лекарственной формы. |
| Клиническое проявление | Ослабление антиангинального действия, более раннее возникновение приступов стенокардии, уменьшение выраженности снижения преднагрузки и артериального давления. |
| Механизм | Снижение биодоступности оксида азота, истощение тиоловых групп, активация нейрогуморальных прессорных систем и задержка жидкости. |
| Перекрёстная толерантность | Возможна между различными органическими нитратами и частично между нитратами и другими донаторами оксида азота. |
| Профилактика | Прерывистый режим дозирования с ежедневным безнитратным интервалом; при необходимости в этот период используют препараты других антиангинальных групп. |
| Особенность сублингвального применения | Эпизодическое использование для купирования приступа обычно не приводит к выраженной толерантности, поскольку не создаёт постоянной экспозиции. |
Именно необходимость периодического прекращения действия препарата ограничивает систематическое непрерывное применение нитратов. При назначении трансдермальных форм и пролонгированных препаратов следует учитывать время формирования безнитратного интервала и риск усиления симптомов в конце этого периода. Внезапная отмена у пациентов с тяжёлой стенокардией нежелательна, поэтому режим терапии подбирают с учётом частоты приступов и сопутствующих антиангинальных средств.