2) бета-блокаторами
3) антагонистами кальция
4) ингибиторами АПФ
Толерантность характерна прежде всего для органических нитратов, особенно при их непрерывном поступлении в организм в течение суток и более. Нитраты являются донорами оксида азота (NO), который активирует растворимую гуанилатциклазу, повышает содержание цГМФ и вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов. В результате преимущественно уменьшается венозный возврат, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде, что обеспечивает антиангинальный эффект.
При постоянной экспозиции к нитратам постепенно ослабевают вазодилатация и клиническое действие препарата: снижается выраженность уменьшения боли и гемодинамического ответа, могут вновь появляться приступы стенокардии. В основе лежат нарушение биоактивации нитратов и образования NO, усиление окислительного стресса, активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, а также задержка натрия и воды. Для профилактики применяют прерывистый режим дозирования с ежедневным безнитратным интервалом обычно 10–12 часов; его длительность подбирают так, чтобы не провоцировать ухудшение ночной или ранней утренней стенокардии.
Для β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ развитие классической перекрёстной фармакологической толерантности не является характерным признаком терапии. Поэтому снижение чувствительности при длительном лечении, требующее специально организованного перерыва в поступлении препарата, наиболее типично именно для нитратов.
| Группа или клиническая ситуация | Основной механизм действия | Толерантность при длительном применении | Тактика и диагностически значимые признаки |
|---|---|---|---|
| Органические нитраты | Донор NO, увеличение цГМФ, преимущественная венодилатация и снижение преднагрузки | Характерна; может формироваться при постоянной концентрации препарата | Ослабление антиангинального эффекта и гемодинамического ответа, возможное возобновление приступов |
| Нитрат-содержащие пластыри и длительные формы | Поддерживают относительно стабильное поступление нитрата | Риск наиболее высок при круглосуточном применении | Назначают ежедневный безнитратный интервал, часто на ночные часы с учётом времени возникновения стенокардии |
| Сублингвальный нитроглицерин по требованию | Быстрое увеличение NO–цГМФ-зависимой вазодилатации | Выраженная толерантность обычно не успевает развиться при эпизодическом использовании | Постепенная потребность в более частом применении требует оценки контроля стенокардии и исключения прогрессирования ишемической болезни сердца |
| β-Адреноблокаторы | Снижение частоты сердечных сокращений, сократимости и потребности миокарда в кислороде | Классическая нитратоподобная толерантность не характерна | Эффективность оценивают по частоте пульса, симптомам, переносимости нагрузки и отсутствию брадикардии или гипотензии |
| Антагонисты кальция | Блокада L-типа кальциевых каналов; уменьшение вазоспазма, постнагрузки и/или сократимости в зависимости от препарата | Специальный безлекарственный интервал не требуется | Ограничивающие реакции: отёки, гипотензия, запор, нарушения атриовентрикулярной проводимости |
| Ингибиторы АПФ | Снижение образования ангиотензина II и инактивации брадикинина, уменьшение вазоконстрикции и ремоделирования | Типичная толерантность к антигипертензивному эффекту не является закономерностью | Контролируют артериальное давление, креатинин и концентрацию калия; возможен сухой кашель |
Таким образом, наличие фармакологической толерантности при постоянном применении является характерной особенностью нитратов. Снижение эффекта не следует автоматически расценивать как прогрессирование заболевания: необходимо проверить режим дозирования, соблюдение безнитратного интервала и лекарственные взаимодействия. При учащении приступов, уменьшении переносимости нагрузки или появлении боли в покое требуется исключить нестабильную стенокардию и пересмотреть антиангинальную терапию.