2) оксазепама
3) феназепама (+)
4) димедрола
Циметидин является ингибитором ряда изоферментов микросомальной системы CYP450 в печени, поэтому замедляет биотрансформацию лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно путем окисления. Феназепам подвергается печеночному метаболизму, и при его сочетании с циметидином возможно увеличение концентрации и удлинение периода действия препарата. Это повышает риск кумуляции, поэтому дозу феназепама следует уменьшать, особенно при повторном введении.
Клинически чрезмерное усиление эффекта проявляется сонливостью, выраженным психомоторным торможением, атаксией, дизартрией, спутанностью сознания, снижением мышечного тонуса и, при тяжелом взаимодействии, угнетением дыхания. Риск выше у пожилых пациентов, при печеночной недостаточности, хронических заболеваниях органов дыхания, а также при одновременном применении алкоголя, опиоидов и других седативных средств. При сочетанной терапии необходимы оценка уровня сознания, частоты и эффективности дыхания, сатурации кислорода и гемодинамики.
Оксазепам в значительной степени инактивируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, поэтому его метаболизм в меньшей степени зависит от микросомального окисления и взаимодействие с циметидином выражено слабее. Для адреналина снижение дозы на основании данного механизма не является стандартным подходом. Димедрол может дополнительно усиливать сонливость и антихолинергические эффекты, однако именно фармакокинетическое взаимодействие циметидина с феназепамом является основанием для уменьшения дозы.
| Препарат или фактор | Основной путь метаболизма или механизм | Ожидаемый эффект при сочетании с циметидином | Практическое значение для неотложной помощи |
|---|---|---|---|
| Циметидин | Ингибирование ряда изоферментов CYP450 и снижение микросомального окисления в печени | Замедление клиренса препаратов, метаболизирующихся данным путем | Учитывать возможность накопления и пролонгирования действия сопутствующих лекарств |
| Феназепам | Печеночная биотрансформация с участием окислительных реакций | Повышение экспозиции и удлинение седативного, анксиолитического и миорелаксирующего эффектов | Снижение дозы; контроль сознания, дыхания, мышечного тонуса и длительности наблюдения |
| Оксазепам | Преимущественно конъюгация с глюкуроновой кислотой | Клинически значимое ингибирование метаболизма циметидином обычно менее вероятно | Специальная коррекция дозы только из-за циметидина обычно не требуется, но учитывается общая седативная нагрузка |
| Димедрол | Печеночный метаболизм; выражены седативные и антихолинергические свойства | Возможны усиление сонливости и аддитивное угнетение центральной нервной системы | Оценивать суммарное действие препаратов; контролировать сознание, дыхание, тахикардию и задержку мочи |
| Адреналин | Быстрое действие через α- и β-адренорецепторы; метаболизм катехоламинами и МАО/КОМТ | Типичная клинически значимая блокада метаболизма циметидином не является основанием для стандартного уменьшения дозы | Дозу определяют по показанию, тяжести состояния и гемодинамическому ответу |
| Признаки избыточного эффекта бензодиазепина | Фармакодинамическое усиление центрального торможения | Сонливость, атаксия, дизартрия, гиповентиляция, снижение реакции на обращение | Обеспечение проходимости дыхательных путей, поддержка вентиляции и исключение сочетанного приема алкоголя или опиоидов |
При назначении феназепама на фоне циметидина предпочтительна минимальная эффективная доза с последующей оценкой клинического ответа. Повторное введение следует проводить только после учета длительности действия и признаков кумуляции. При угнетении дыхания приоритетом являются мероприятия ABC и респираторная поддержка; антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил применяют только по строгим показаниям, поскольку он может провоцировать судороги и синдром отмены. Таким образом, правильный ответ основан на фармакокинетическом ингибировании печеночного метаболизма феназепама циметидином.