2) бенз(а)пирен
3) 7,12-диметилбензантрацен
4) фолиевая кислота (+)
Фолиевая кислота является единственным из перечисленных соединений, которое при адекватном поступлении может выполнять протективную роль в отношении канцерогенеза. После восстановления до активных производных тетрагидрофолата она включается в обмен одноуглеродных фрагментов, необходимый для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата, репликации и репарации ДНК. Достаточная обеспеченность фолатами способствует сохранению стабильности генома и нормальному делению клеток.
При дефиците фолатов нарушается превращение дезоксиуридилата в тимидилат, вследствие чего урацил ошибочно включается в ДНК. Его повторное удаление системами репарации сопровождается одно- и двуцепочечными разрывами, хромосомной нестабильностью и накоплением мутаций. Одновременно уменьшается образование S-аденозилметионина — универсального донора метильных групп, что может приводить к патологической гипометилированности ДНК, активации протоонкогенов и нарушению регуляции генов-супрессоров опухолевого роста.
Остальные указанные вещества относятся к генотоксическим канцерогенам: после метаболической активации они образуют реакционноспособные метаболиты и ковалентные аддукты с ДНК. Это повышает вероятность фиксированных мутаций и злокачественной трансформации клетки, поэтому данные соединения являются факторами риска, а не профилактики. 7,12-диметилбенз[а]антрацен, в частности, широко применяется в экспериментальных моделях для индукции опухолей.
| Фактор или состояние | Биологическая роль | Основной механизм | Значение для канцерогенеза |
|---|---|---|---|
| Адекватная обеспеченность фолатами | Нутритивный протективный фактор | Поддержание синтеза тимидилата и пуринов, нормальной репликации и репарации ДНК | Снижает вероятность геномной нестабильности, связанной с дефицитом витамина B9 |
| Дефицит фолатов | Состояние повышенного риска | Ошибочное включение урацила в ДНК, разрывы цепей и нарушение синтеза нуклеотидов | Способствует накоплению мутаций, особенно в активно пролиферирующих тканях |
| Нарушение фолат-зависимого метилирования | Эпигенетический механизм | Недостаточное образование метионина и S-аденозилметионина | Может вызывать гипометилирование генома и патологическое изменение экспрессии генов |
| Афлатоксин B1 | Природный генотоксический канцероген | Образование эпоксидного метаболита и аддуктов с гуанином ДНК | Связан преимущественно с мутагенезом и развитием гепатоцеллюлярной карциномы |
| Бенз[а]пирен | Полициклический ароматический углеводород | Метаболическая активация до диолэпоксидов, повреждающих ДНК | Повышает риск опухолей при воздействии продуктов неполного сгорания, включая табачный дым |
| 7,12-диметилбенз[а]антрацен | Сильный экспериментальный канцероген | Образование электрофильных метаболитов и мутагенных ДНК-аддуктов | Используется для моделирования инициации опухолевого процесса у лабораторных животных |
Превентивное значение имеет физиологически достаточное поступление фолатов и коррекция подтверждённого дефицита, а не бесконтрольный приём высоких доз фолиевой кислоты. У лиц с нормальным фолатным статусом профилактическая эффективность добавок в отношении злокачественных опухолей убедительно не доказана. Избыточное поступление фолиевой кислоты теоретически может поддерживать пролиферацию уже существующих предопухолевых или опухолевых клеток, которым также необходим интенсивный синтез нуклеотидов. Поэтому нутритивная профилактика должна основываться на сбалансированном рационе и индивидуальных медицинских показаниях.