2) петлевые диуретики
3) бета-адреноблокаторы
4) тиазидные диуретики
Циклоспорин вызывает преимущественно вазоконстрикцию приносящей артериолы за счёт усиления кальций-зависимого сокращения гладкомышечных клеток сосудов, повышения активности эндотелина и других вазоконстрикторных медиаторов, а также снижения продукции оксида азота и вазодилатирующих простагландинов. В результате уменьшаются почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышается уровень креатинина, нередко формируется артериальная гипертензия.
Антагонисты кальция, особенно дигидропиридиновые препараты (нифедипин, амлодипин), блокируют L-типа кальциевые каналы в гладкой мускулатуре артериол и вызывают вазодилатацию. Это противодействует функциональному сужению приносящей артериолы и может уменьшать гемодинамический компонент нефротоксичности ингибиторов кальциневрина, одновременно контролируя сопутствующую гипертензию. Петлевые и тиазидные диуретики влияют главным образом на канальцевую реабсорбцию натрия и объём жидкости, а β-адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений и симпатические влияния, но непосредственно не устраняют кальций-зависимую вазоконстрикцию приносящей артериолы.
| Подход или фактор | Основное влияние | Изменение почечной гемодинамики | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Циклоспорин | Усиление вазоконстрикторных механизмов, активация внутриклеточного поступления кальция | Сужение приносящей артериолы, снижение почечного кровотока и СКФ | Острое повышение креатинина, артериальная гипертензия; при длительном применении возможны структурные сосудисто-тубулярные изменения |
| Дигидропиридиновые антагонисты кальция | Блокада L-типа кальциевых каналов сосудистой стенки | Расслабление преимущественно приносящей артериолы, частичное восстановление почечного кровотока | Предпочтительный класс для коррекции гипертензии и уменьшения функциональной вазоконстрикции на фоне циклоспорина |
| Недигидропиридиновые антагонисты кальция | Вазодилатация сочетается с угнетением активности CYP3A4 и P-гликопротеина | Возможное уменьшение сосудистого спазма | Верапамил и дилтиазем способны повышать концентрацию циклоспорина; необходим контроль его минимальной концентрации и функции почек |
| Петлевые диуретики | Подавление реабсорбции натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле | Уменьшение объёма циркулирующей жидкости без прямого устранения спазма приносящей артериолы | Применяются при отёках и перегрузке объёмом, но не являются специфической профилактикой нефротоксичности циклоспорина |
| Тиазидные диуретики | Снижение реабсорбции натрия и хлора в дистальном извитом канальце | Умеренный натрийурез, отсутствие специфического влияния на кальций-зависимую вазоконстрикцию | Могут использоваться для лечения гипертензии, но не предотвращают основное гемодинамическое действие циклоспорина |
| β-Адреноблокаторы | Снижение частоты сердечных сокращений и симпатической активности | Не обеспечивают селективной дилатации приносящей артериолы | Возможны при отдельных сердечно-сосудистых показаниях, однако не являются патогенетическим средством профилактики данного эффекта |
При подозрении на нефротоксичность циклоспорина оценивают динамику креатинина и СКФ, артериальное давление, концентрации калия и магния, а также минимальную концентрацию препарата в крови. Рост креатинина требует исключения дегидратации, лекарственных взаимодействий, острого отторжения трансплантата и других причин острого повреждения почек. Назначение антагониста кальция не отменяет необходимости подбора минимальной эффективной дозы циклоспорина и регулярного терапевтического лекарственного мониторинга.