2) бета-блокаторы
3) блокаторы кальциевых каналов
4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (+)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны усиливать прежде всего гемодинамический компонент нефротоксичности циклоспорина. Циклоспорин вызывает выраженную вазоконстрикцию приносящей артериолы вследствие активации эндотелина, симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, а также снижения продукции оксида азота и вазодилатирующих простагландинов. В результате уменьшаются почечный кровоток и приток крови к клубочку. Ингибирование АПФ одновременно расширяет выносящую артериолу, снижая внутриклубочковое давление, поэтому при уже ограниченном притоке крови скорость клубочковой фильтрации может дополнительно уменьшиться.
Клинически такое взаимодействие проявляется повышением концентрации креатинина, снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации, иногда олигурией и артериальной гипотензией. Дополнительное значение имеет риск гиперкалиемии: циклоспорин нарушает канальцевую секрецию калия и может снижать эффективность действия альдостерона, тогда как ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и секрецию альдостерона. В официальной информации о циклоспорине рекомендована осторожность при сочетании с препаратами, повышающими калий, включая ингибиторы АПФ, с обязательным контролем концентрации калия и функции почек.
Блокаторы кальциевых каналов, особенно дигидропиридиновые, обычно не потенцируют этот гемодинамический механизм и могут частично противодействовать вызванной ингибитором кальциневрина почечной вазоконстрикции. Для бета-адреноблокаторов характерного прямого усиления нефротоксичности циклоспорина не описано. Диуретики способны увеличить риск острого повреждения почек при гиповолемии, однако это зависит от степени уменьшения объема циркулирующей крови; особенно опасны калийсберегающие диуретики из-за суммирования гиперкалиемического эффекта.
| Препарат или группа | Влияние на почечную гемодинамику и электролиты | Клиническое значение при терапии циклоспорином |
|---|---|---|
| Циклоспорин | Вазоконстрикция приносящей артериолы, снижение почечного кровотока; уменьшение выведения калия | Повышение креатинина, снижение СКФ, артериальная гипертензия, гиперкалиемия |
| Ингибиторы АПФ | Расширение выносящей артериолы и снижение внутриклубочкового давления; уменьшение секреции альдостерона | Возможны дополнительное снижение СКФ и выраженная гиперкалиемия |
| Блокаторы рецепторов ангиотензина II | Гемодинамическое действие сходно с ингибиторами АПФ | Требуют аналогичного контроля креатинина, СКФ и калия |
| Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов | Расширение почечных артериол, уменьшение сосудистого сопротивления | Могут ослаблять вазоконстрикторный эффект циклоспорина; применяются для коррекции гипертензии |
| Верапамил и дилтиазем | Снижают сосудистый тонус, но ингибируют CYP3A4 | Могут повышать концентрацию циклоспорина, поэтому необходим терапевтический лекарственный мониторинг |
| Бета-адреноблокаторы | Не вызывают характерного снижения внутриклубочкового давления | Прямое потенцирование нефротоксичности маловероятно; учитываются брадикардия и гипотензия |
| Диуретики | Петлевые и тиазидные препараты могут вызвать гиповолемию; калийсберегающие уменьшают экскрецию калия | При дегидратации возможна преренальная дисфункция, а при использовании калийсберегающих средств — опасная гиперкалиемия |
После назначения ингибитора АПФ пациенту, получающему циклоспорин, необходимо контролировать артериальное давление, креатинин, расчетную СКФ и калий сыворотки, особенно после начала лечения или увеличения дозы. Рост креатинина более чем на 30% требует оценки гиповолемии, гипотензии, стеноза почечных артерий и сопутствующих нефротоксичных препаратов. Персистирующее ухудшение функции почечного трансплантата нельзя автоматически считать токсичностью циклоспорина: следует исключить отторжение, обструкцию мочевых путей, инфекцию и тромботическую микроангиопатию. При неясной причине дисфункции показаны определение концентрации циклоспорина, ультразвуковое исследование и, по клиническим показаниям, биопсия трансплантата.