2) комплемент-блокирующей терапии (экулизумаб) (+)
3) мофетила микофенолата
4) высоких доз циклофосфамида в виде пульс-терапии
Болезнь плотных депозитов относится к спектру C3-гломерулопатий и развивается вследствие преимущественной дисрегуляции альтернативного пути системы комплемента. Фактор H в норме ограничивает активацию C3-конвертазы и способствует инактивации C3b; его наследственный дефицит приводит к постоянному образованию активных фрагментов комплемента, повреждению эндотелия и отложению продуктов активации в клубочках. После трансплантации почки этот дефект сохраняется в организме реципиента, поэтому заболевание может рецидивировать в трансплантате.
Экулизумаб представляет собой моноклональное антитело к компоненту C5. Блокада C5 препятствует образованию C5a и мембраноатакующего комплекса C5b–9, тем самым подавляя комплемент-опосредованное повреждение эндотелия, тромботическую микроангиопатию и прогрессирование поражения трансплантата. Хотя препарат не устраняет уже сформированные внутримембранные депозиты C3, он воздействует на ключевой патогенетический механизм заболевания и является наиболее обоснованной стратегией при комплемент-опосредованном рецидиве, особенно на фоне наследственного дефекта фактора H. Кортикостероиды, микофенолата мофетил и циклофосфамид не подавляют избыточную активацию комплемента и не являются базисной терапией данной формы.
| Признак | Болезнь плотных депозитов | Атипичный ГУС | Иммунокомплексное поражение |
|---|---|---|---|
| Основной механизм | Дисрегуляция альтернативного пути комплемента | Комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия | Отложение иммунных комплексов и активация преимущественно классического пути |
| Типичные генетические дефекты | CFH, CFI, C3, CFHR; возможны аутоантитела к фактору H | CFH, CFI, C3, CD46, DGKE и другие гены регуляции комплемента | Специфического дефекта регуляции комплемента обычно нет |
| Морфологический критерий | Непрерывные высокоэлектронно-плотные лентовидные депозиты в базальной мембране клубочков | Признаки тромботической микроангиопатии: эндотелиальное повреждение, тромбы, мезангиолиз | Гранулярные депозиты иммуноглобулинов и C3 при иммунофлуоресценции |
| Иммунофлуоресценция | Доминирование C3 при минимальном или отсутствующем отложении иммуноглобулинов | Неспецифические отложения комплемента возможны, но ведущим является сосудистое поражение | Одновременное выявление иммуноглобулинов, C3 и нередко C1q |
| Лабораторные ориентиры | Снижение C3; возможны протеинурия, гематурия и ухудшение функции трансплантата | Тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, шистоциты, повышение ЛДГ и креатинина | Серологические признаки основного заболевания, например инфекции или системной аутоиммунной патологии |
| Принцип лечения | Ингибирование комплемента, прежде всего экулизумабом; оценка возможности коррекции дефицита фактора H | Неотложная блокада C5 при подтвержденном или высоковероятном комплемент-опосредованном процессе | Лечение причины и иммунносупрессия по показаниям |
Перед началом терапии экулизумабом необходима профилактика инфекции, вызванной Neisseria meningitidis, поскольку блокада терминального комплемента повышает риск инвазивного менингококкового заболевания. Эффективность лечения оценивают по стабилизации функции трансплантата, уменьшению протеинурии и признаков микроангиопатии, а также по динамике активности комплемента. При недостаточном ответе требуется уточнить генетический дефект, наличие антител к фактору H и морфологический вариант рецидива. Длительность терапии определяется риском сохраняющейся активации комплемента и вероятностью повторного поражения трансплантата.