2) снижения уровня гормонов щитовидной железы у новорожденного, регулирующих активность глюкуронилтрансферазы
3) повышенного гемолиза эритроцитов крови новорожденного
4) повышения в крови уровня неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы
Синдром Криглера—Найяра — наследственная неконъюгированная гипербилирубинемия, обусловленная патогенными вариантами гена UGT1A1, кодирующего уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу 1А1. При выраженном снижении или практически полном отсутствии активности фермента печень не способна эффективно превращать неконъюгированный билирубин в водорастворимый конъюгированный билирубин. Поэтому в крови накапливается преимущественно непрямой билирубин при отсутствии признаков гемолиза и первичного поражения печени.
Выделяют два клинических типа заболевания. При типе I активность фермента практически отсутствует, желтуха проявляется с первых дней жизни, концентрация билирубина обычно достигает 340–850 мкмоль/л, а риск билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи чрезвычайно высок; фенобарбитал практически неэффективен. При типе II сохраняется остаточная активность фермента, гипербилирубинемия обычно менее выражена, а ответ на фенобарбитал позволяет ускорить конъюгацию билирубина и снизить его уровень.
Гемолиз вызывает увеличение образования билирубина, но не является причиной синдрома Криглера—Найяра; для него характерны анемия, ретикулоцитоз и лабораторные признаки ускоренного распада эритроцитов. Гипотиреоз и нарушение захвата билирубина гепатоцитами могут усиливать желтуху, однако не определяют генетический дефект UGT1A1 и не относятся к основному механизму данного синдрома. Диагноз подтверждают стойкой изолированной неконъюгированной гипербилирубинемией, отсутствием гемолиза и холестаза, а также молекулярно-генетическим исследованием.
| Состояние | Основной механизм | Характер билирубина | Ориентировочная выраженность | Дополнительные признаки | Ответ на фенобарбитал |
|---|---|---|---|---|---|
| Синдром Криглера—Найяра, тип I | Практически полное отсутствие активности UGT1A1 | Преимущественно неконъюгированный | Обычно 340–850 мкмоль/л | Дебют в неонатальном периоде, высокий риск ядерной желтухи | Минимальный или отсутствует |
| Синдром Криглера—Найяра, тип II | Выраженное, но неполное снижение активности UGT1A1 | Преимущественно неконъюгированный | Чаще менее 340 мкмоль/л | Желтуха может быть менее тяжёлой; риск энцефалопатии ниже, но сохраняется | Есть, билирубин снижается |
| Синдром Жильбера | Умеренное снижение активности UGT1A1 | Неконъюгированный | Обычно до 85–100 мкмоль/л | Часто выявляется в подростковом или взрослом возрасте, гемолиз отсутствует | Обычно имеется |
| Физиологическая желтуха новорождённых | Транзиторная незрелость конъюгации и повышенная энтерогепатическая циркуляция | Преимущественно неконъюгированный | Умеренная, с последующим самостоятельным снижением | Возникает после 24 часов жизни, состояние ребёнка обычно сохранено | Не используется как диагностический критерий |
| Гемолитическая желтуха | Повышенное образование билирубина вследствие распада эритроцитов | Преимущественно неконъюгированный | Зависит от интенсивности гемолиза | Анемия, ретикулоцитоз, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина; возможна несовместимость по крови | Не устраняет причину гипербилирубинемии |
| Холестатическая желтуха | Нарушение экскреции конъюгированного билирубина | Преимущественно конъюгированный | Переменная | Тёмная моча, гипохоличный или ахоличный стул, повышение прямого билирубина и холестатических ферментов | Неэффективен |
Неконъюгированный билирубин не растворяется в воде, поэтому не выделяется с мочой; билирубинурия при желтухе указывает на преимущественно конъюгированную фракцию. Основным методом предотвращения билирубиновой энцефалопатии при тяжёлых формах служит интенсивная фототерапия, а при типе I радикальным методом является трансплантация печени. При типе II применяют фенобарбитал, фототерапию и наблюдение за уровнем билирубина. Раннее распознавание заболевания особенно важно у новорождённых с быстро нарастающей неконъюгированной гипербилирубинемией без признаков гемолиза.