2) моногенным (+)
3) хромосомным
4) митохондриальным
Отмеченный вариант соответствует наследственным формам врожденного гипотиреоза, обусловленным патогенным вариантом одного гена. Наиболее часто моногенный дефект нарушает синтез тиреоидных гормонов: описаны мутации генов TPO, TG, SLC5A5, SLC26A7, DUOX2, TSHR и других; обычно наследование аутосомно-рецессивное. При центральных формах возможны варианты в генах TSHB, TRHR, IGSF1, регулирующих функцию гипофиза и гипоталамуса.
Патогенетически выделяют первичный и центральный варианты. При первичном поражении отсутствует, недоразвита или эктопирована щитовидная железа либо нарушается один из этапов синтеза тироксина и трийодтиронина; при центральном снижается продукция тиреотропного гормона или нарушается его биологическое действие. Следует учитывать, что дисгенезия щитовидной железы нередко возникает спорадически и не всегда является моногенной, поэтому врожденный гипотиреоз в целом этиологически неоднороден. Однако в представленной классификации наследственные варианты заболевания относят к моногенным, а не к хромосомным или митохондриальным.
Основой диагностики служит неонатальный скрининг с определением тиреотропного гормона, иногда в сочетании с тироксином, с последующим исследованием венозных уровней ТТГ и свободного Т4. Для первичного варианта характерны повышенный ТТГ и сниженный свободный Т4; при центральном гипотиреозе свободный Т4 снижен, а ТТГ может быть низким или неадекватно нормальным. Раннее назначение левотироксина, обычно в первые 2 недели жизни, предупреждает необратимое нарушение нервно-психического развития.
| Форма | Механизм и генетическая основа | Лабораторный профиль | Диагностические признаки и тактика |
|---|---|---|---|
| Дисгормоногенез | Моногенные дефекты синтеза гормонов; чаще аутосомно-рецессивные мутации TPO, TG, SLC5A5, DUOX2 | ТТГ повышен, свободный Т4 снижен | Нередко выявляется увеличение щитовидной железы; требуется пожизненная заместительная терапия левотироксином |
| Резистентность к ТТГ | Патогенные варианты TSHR или нарушений передачи сигнала рецептора ТТГ | ТТГ повышен, свободный Т4 снижен либо находится у нижней границы нормы | Щитовидная железа может быть гипоплазирована или иметь нормальный объем; диагноз уточняют по УЗИ, сцинтиграфии и генетическому исследованию |
| Дисгенезия щитовидной железы | Аплазия, гипоплазия или эктопия железы; чаще спорадическая, иногда связана с вариантами PAX8, NKX2-1, FOXE1, TSHR | Обычно ТТГ повышен, свободный Т4 снижен | УЗИ и сцинтиграфия выявляют отсутствие, малый размер или атипичное расположение железы; генетическая классификация не всегда применима |
| Центральный врожденный гипотиреоз | Дефект гипофизарной или гипоталамической регуляции; возможны мутации TSHB, TRHR, IGSF1 | Свободный Т4 снижен, ТТГ низкий, нормальный или неадекватно повышенный | Необходимо обследование других тропных функций гипофиза; при подозрении на недостаточность кортизола сначала обеспечивают глюкокортикоидную защиту |
| Транзиторный гипотиреоз | Материнские антитела к рецептору ТТГ, тиреостатическая терапия, избыток или дефицит йода; постоянного моногенного дефекта нет | ТТГ и свободный Т4 изменены временно, затем нормализуются | Требуется лечение по показаниям и последующая проба отмены под контролем гормонов для подтверждения транзиторного характера |
| Подтверждение диагноза | Скрининговый результат не заменяет венозное исследование | Повышенный ТТГ в сочетании со сниженным свободным Т4 подтверждает первичный гипотиреоз | Генетическое тестирование особенно информативно при семейных случаях, зобе, дисгормоногенезе, устойчивом течении или подозрении на синдромальную форму |
При подтвержденном заболевании контроль ТТГ и свободного Т4 проводят регулярно, корректируя дозу левотироксина с учетом возраста и массы тела. В семьях с повторными случаями заболевания показаны генетическое консультирование и, при возможности, молекулярно-генетическая верификация. Нормальный результат первичного ТТГ-скрининга не исключает центральный гипотиреоз, поэтому клинические признаки и уровень свободного Т4 имеют самостоятельное значение. Своевременное лечение обеспечивает профилактику задержки роста и тяжелых нарушений когнитивного развития.