2) лоразепам (+)
3) феназепам
4) диазепам
Лоразепам метаболизируется преимущественно путем прямой конъюгации с глюкуроновой кислотой при участии уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (UGT), а не путем окислительных реакций с участием изоферментов CYP450. Образующийся лоразепам-глюкуронид фармакологически неактивен и выводится преимущественно почками. Поэтому препараты, ингибирующие или индуцирующие CYP3A4, CYP2C19 и другие изоферменты цитохрома P450, обычно не оказывают существенного влияния на концентрацию лоразепама.
Такой путь биотрансформации определяет низкий потенциал фармакокинетических межлекарственных взаимодействий и делает лоразепам одним из предпочтительных бензодиазепинов у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции печени, хотя при тяжелой печеночной недостаточности конъюгация также может замедляться. В отличие от него, диазепам и клоназепам подвергаются преимущественно окислительному метаболизму с участием CYP450, а феназепам также метаболизируется в печени с образованием продуктов окислительной биотрансформации. При этом для лоразепама сохраняется фармакодинамический риск: сочетание с алкоголем, опиоидами, снотворными или другими депрессантами центральной нервной системы может вызвать выраженную седацию и угнетение дыхания.
| Препарат | Основной путь метаболизма | Роль CYP450 | Особенности взаимодействий |
|---|---|---|---|
| Лоразепам | Прямая глюкуронидация с образованием неактивного конъюгата | Клинически значимого участия не принимает | Низкий потенциал фармакокинетических взаимодействий; сохраняется аддитивное угнетение ЦНС |
| Диазепам | Печеночное окисление с последующей конъюгацией | Преимущественно CYP2C19 и CYP3A4 | Возможны изменения концентрации при ингибировании или индукции CYP; образуются активные метаболиты |
| Клоназепам | Окислительный метаболизм в печени | Преимущественно CYP3A4 | Потенциально подвержен влиянию ингибиторов и индукторов CYP3A4 |
| Феназепам | Печеночная биотрансформация, включая реакции окисления | Участие CYP450 возможно в метаболизме | Взаимодействия могут быть связаны с изменением печеночного метаболизма и длительной элиминацией |
| Бензодиазепины с глюкуронидацией | Конъюгация без предварительного окисления | Минимальная зависимость от CYP450 | Обычно более предсказуемый профиль взаимодействий при полипрагмазии |
| Бензодиазепины с окислительным метаболизмом | Гидроксилирование и N-дезалкилирование | Зависимость от CYP3A4, CYP2C19 и других изоферментов | Выше риск фармакокинетических взаимодействий и накопления активных метаболитов |
Выбор лоразепама не исключает необходимости оценивать суммарную седативную нагрузку терапии. Особую осторожность следует соблюдать при сочетании с опиоидами, алкоголем и препаратами, вызывающими угнетение дыхательного центра. При длительном применении важны контроль когнитивных нарушений, риска падений, толерантности и лекарственной зависимости. Отмена бензодиазепина должна проводиться постепенно, поскольку резкое прекращение приема может вызвать синдром отмены, включая тревогу, бессонницу и судорожные приступы.