2) α-синуклеин
3) гентингтин (+)
4) β-амилоид
Болезнь Гентингтона обусловлена патогенным расширением CAG-повторов в первом экзоне гена HTT, кодирующего белок гентингтин. В результате формируется гентингтин с удлинённым полиглутаминовым участком, приобретающий токсические свойства и нарушающий процессы транскрипции, аксонального транспорта, энергетического обмена и деградации белков. Наиболее уязвимы нейроны хвостатого ядра и скорлупы, позднее дегенеративный процесс распространяется на другие структуры коры и подкорковых ядер.
Наследование заболевания аутосомно-доминантное, а увеличение числа CAG-повторов сопровождается феноменом антиципации — более ранним началом и иногда более тяжёлым течением в последующих поколениях, особенно при передаче по отцовской линии. Клиническая триада включает прогрессирующую хорею и другие гиперкинезы, психические расстройства и когнитивное снижение с формированием деменции. Подтверждение диагноза выполняют молекулярно-генетическим исследованием числа CAG-повторов в гене HTT; наличие 40 и более повторов обычно соответствует полной пенетрантности заболевания.
| Заболевание | Ген или патологический белок | Преимущественный клинический профиль | Ключевой диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Болезнь Гентингтона | Расширение CAG-повторов в HTT, мутантный гентингтин | Хорея, дистония, психические нарушения, прогрессирующее когнитивное снижение | Молекулярно-генетическое выявление патогенного числа CAG-повторов |
| Болезнь Альцгеймера | β-амилоид и гиперфосфорилированный τ-протеин | Преимущественно прогрессирующее нарушение памяти и других когнитивных функций | Атрофия медиальных отделов височных долей, биомаркеры амилоида и τ-протеина |
| Болезнь Паркинсона | α-синуклеин, входящий в состав телец Леви | Брадикинезия, ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость | Клиническое сочетание брадикинезии с тремором покоя и/или ригидностью |
| Деменция с тельцами Леви | α-синуклеин | Флюктуирующее когнитивное снижение, зрительные галлюцинации, паркинсонизм | Ранние зрительные галлюцинации, нарушения сна с быстрыми движениями глаз, выраженные колебания внимания |
| Прогрессирующий надъядерный паралич | Патологически гиперфосфорилированный τ-протеин | Ранние падения, аксиальная ригидность, вертикальный надъядерный парез взора | Ограничение вертикальных саккад и характерная аксиальная постуральная неустойчивость |
| Мультисистемная атрофия | α-синуклеин | Паркинсонизм или мозжечковый синдром в сочетании с выраженной вегетативной недостаточностью | Ортостатическая гипотензия, урогенитальная дисфункция и плохой ответ на леводопу |
Генетическое консультирование необходимо до проведения предиктивного тестирования, поскольку результат имеет медицинские и психосоциальные последствия для пациента и родственников. При уже развившейся болезни лечение носит симптоматический характер: применяют средства для уменьшения хореи, коррекцию депрессии, тревоги и психотических проявлений, а также немедикаментозную реабилитацию. Прогноз определяется возрастом дебюта, темпом прогрессирования и выраженностью двигательных, когнитивных и психиатрических нарушений.