2) винкристина
3) циклофосфамида
4) ифосфамида
Цисплатин обладает выраженной кохлеотоксичностью — повреждающим воздействием на структуры внутреннего уха. Препарат накапливается в улитке, особенно в наружных волосковых клетках органа Корти, сосудистой полоске и спиральном ганглии. Индукция окислительного стресса, митохондриальная дисфункция и последующий апоптоз волосковых клеток приводят преимущественно к двусторонней, высокочастотной сенсоневральной тугоухости; повреждение часто необратимо и может прогрессировать после завершения терапии.
Звон или шум в ушах является типичным проявлением цисплатин-индуцированной ототоксичности и иногда возникает раньше, чем становится заметным снижение разборчивости речи. Риск увеличивается при высокой суммарной дозе и скорости введения препарата, нарушении функции почек, раннем возрасте, наличии исходной тугоухости и одновременном применении других ототоксичных средств. Винкристин преимущественно вызывает периферическую сенсорную и моторную нейропатию, а циклофосфамид и ифосфамид не относятся к препаратам с характерной клинически значимой кохлеотоксичностью.
Для выявления поражения необходимы исходное и динамическое аудиологическое обследование: тональная пороговая аудиометрия с оценкой высоких частот, речевая аудиометрия и, при возможности, регистрация отоакустической эмиссии. У детей раннего возраста или при невозможности получить поведенческие ответы применяют слуховые вызванные потенциалы. Клинически значимое смещение порогов может определяться как ухудшение на 20 дБ на одной частоте, на 10 дБ на двух соседних частотах либо исчезновение ответа на трех последовательных частотах.
| Параметр | Характеристика и диагностическое значение |
|---|---|
| Ранний симптом | Тиннитус, ощущение звона или шума в ушах; может предшествовать объективно выявляемой тугоухости, но сам по себе не подтверждает лекарственную ототоксичность. |
| Тип поражения | Двусторонняя сенсоневральная тугоухость с преимущественным повышением порогов на высоких частотах; кондуктивные нарушения для цисплатина нехарактерны. |
| Тональная аудиометрия | Основной метод мониторинга: сравнивают пороги с исходными значениями до начала лечения и результатами предыдущих циклов; желательно исследовать расширенный высокочастотный диапазон, если оборудование доступно. |
| Отоакустическая эмиссия | Снижение или исчезновение вызванной отоакустической эмиссии указывает на дисфункцию наружных волосковых клеток и может выявлять поражение раньше стандартной аудиометрии. |
| Критерий значимого сдвига порога | Ухудшение слухового порога на 20 дБ на одной частоте, на 10 дБ на двух соседних частотах либо утрата ответа на трех последовательных частотах требует повторной оценки и решения вопроса о коррекции наблюдения и терапии. |
| Шкала Brock у детей | 0-я степень — пороги менее 40 дБ на всех оцениваемых частотах; 1-я — потеря на 8 кГц; 2-я — на 6–8 кГц; 3-я — на 4–8 кГц; 4-я — на 2–8 кГц при пороге не менее 40 дБ. Чем выше степень, тем больше риск функциональных последствий для восприятия речи. |
| Факторы риска | Высокая кумулятивная доза цисплатина, детский возраст, почечная дисфункция, исходное снижение слуха, краниальное облучение и сочетание с другими ототоксичными препаратами. |
При появлении тиннитуса во время лечения требуется внеплановая консультация оториноларинголога или сурдолога и повторное аудиологическое исследование, а не только симптоматическое наблюдение. Решение об изменении противоопухолевой схемы принимается совместно с детским онкологом с учетом эффективности цисплатина и степени слухового дефицита. В отдельных педиатрических протоколах для снижения риска ототоксичности рассматривают натрия тиосульфат при соблюдении показаний и правильного интервала после введения цисплатина. При стойкой тугоухости важны ранняя слухоречевая реабилитация, подбор слуховых устройств и длительное динамическое наблюдение.