2) адриамицина
3) винкристина
4) циклофосфамида
Аспарагиназа является характерным лекарственным фактором риска острого панкреатита в программах лечения острого лимфобластного лейкоза. Фермент расщепляет циркулирующий аспарагин до аспартата и аммиака, вызывая выраженное истощение запасов аспарагина и подавление синтеза белка. Повреждение ацинарных клеток и эндотелия поджелудочной железы связывают с нарушением белкового синтеза, стрессом эндоплазматического ретикулума, микроциркуляторными расстройствами и тромботическими явлениями; дополнительное значение могут иметь гипертриглицеридемия и иммунные реакции. Осложнение чаще наблюдается при применении пэгаспарагиназы и особенно важно в период индукционной терапии.
Клинически ассоциированный с аспарагиназой панкреатит проявляется интенсивной болью в эпигастрии, нередко иррадиирующей в спину, повторной рвотой, вздутием живота, лихорадкой и признаками пареза кишечника. Диагноз острого панкреатита устанавливают при наличии не менее двух из трех критериев: типичная боль, повышение активности липазы или амилазы минимум в 3 раза выше верхней границы нормы, характерные изменения при ультразвуковом исследовании, КТ или МРТ. Изолированное бессимптомное повышение ферментов не является достаточным основанием для диагноза, поскольку может возникать на фоне аспарагиназы без воспалительного поражения поджелудочной железы.
При подозрении на осложнение введение аспарагиназы временно прекращают, оценивают гемодинамику, функцию почек и дыхания, уровень глюкозы, кальция и триглицеридов, проводят инфузионную, обезболивающую и нутритивную поддержку. Предпочтительно раннее энтеральное питание при его переносимости; антибиотики не назначают рутинно, если нет доказанной инфекции. При тяжелом, осложненном или рецидивирующем панкреатите повторное введение аспарагиназы, как правило, не проводят; при легком эпизоде вопрос о возобновлении лечения решается индивидуально по протоколу.
| Аспект | Критерии и признаки | Практическое значение |
|---|---|---|
| Клинический критерий | Острая постоянная боль в эпигастрии, иногда с иррадиацией в спину, тошнота и рвота | У ребенка симптомы могут быть неспецифичными; необходим целенаправленный расспрос и осмотр при каждом эпизоде абдоминальной боли |
| Лабораторный критерий | Липаза и/или амилаза ≥3 верхних границ нормы | Липаза более специфична и сохраняется повышенной дольше; одно только повышение ферментов без симптомов не подтверждает панкреатит |
| Визуализация | УЗИ, КТ или МРТ выявляют отек, увеличение железы, перипанкреатическую жидкость, некроз или другие осложнения | Исследование особенно важно при неясной клинике, тяжелом течении или подозрении на жидкостные скопления и псевдокисту |
| Легкий панкреатит | Отсутствуют органная недостаточность и местные или системные осложнения | Обычно возможна консервативная терапия с наблюдением; решение о повторном применении аспарагиназы принимается с осторожностью |
| Панкреатит средней тяжести | Транзиторная органная недостаточность длительностью менее 48 часов и/или местные осложнения, включая некроз или жидкостные скопления | Требует более интенсивного мониторинга; повторное введение аспарагиназы обычно не рассматривают при осложненном течении |
| Тяжелый панкреатит | Персистирующая органная недостаточность продолжительностью более 48 часов | Показаны лечение в условиях интенсивной терапии и окончательная отмена аспарагиназы из-за высокого риска тяжелого рецидива |
| Дифференциальная диагностика | Желчнокаменная болезнь, гипертриглицеридемия, гиперкальциемия, инфекции, аномалии желчных протоков, другие лекарственные поражения | Выявление альтернативной причины необходимо, но наличие другой причины не исключает лекарственно-индуцированный механизм |
| Начальная тактика | Отмена подозреваемого препарата, инфузионная терапия, обезболивание, коррекция электролитных нарушений и раннее энтеральное питание | Интенсивность лечения определяется тяжестью по органной недостаточности и наличию местных осложнений, а не только уровнем ферментов |
Таким образом, именно аспарагиназа среди перечисленных препаратов наиболее характерно связана с острым панкреатитом. Перед очередным введением важно оценивать не только липазу и амилазу, но и наличие симптомов и осложнений по данным визуализации. Гипертриглицеридемия, возникающая на фоне терапии, может одновременно выступать дополнительным повреждающим фактором. Раннее распознавание абдоминальных симптомов позволяет своевременно прекратить введение препарата и предупредить развитие некроза, псевдокисты и органной недостаточности.