2) гемцитабин (+)
3) доцетаксел
4) тамоксифен
Гемцитабин относится к антиметаболитам, поскольку является структурным аналогом пиримидинового нуклеозида дезоксицитидина. В клетке он последовательно фосфорилируется до активных метаболитов — дифтордезоксицитидиндифосфата и дифтордезоксицитидинтрифосфата. Эти соединения подавляют рибонуклеотидредуктазу, уменьшая пул дезоксирибонуклеотидов, конкурируют с естественными субстратами и встраиваются в ДНК.
После включения гемцитабина в цепь ДНК возникает так называемое маскированное прекращение элонгации: после присоединения следующего нуклеотида дальнейший синтез ДНК становится невозможным. Поэтому препарат преимущественно повреждает клетки в S-фазе клеточного цикла, блокирует репликацию и индуцирует апоптоз. Такой механизм лежит в основе его применения при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, уротелиальном и ряде других солидных опухолей.
Остальные перечисленные препараты относятся к другим классам противоопухолевых средств. Сорафениб является мультикиназным ингибитором, доцетаксел — таксаном, нарушающим динамику микротрубочек, а тамоксифен — селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. Следовательно, именно наличие антиметаболического, то есть ложного метаболита, вмешивающегося в синтез нуклеиновых кислот, определяет правильность выбора гемцитабина.
| Класс препарата | Представитель | Основная мишень или механизм | Связь с клеточным циклом | Ключевой отличительный признак |
|---|---|---|---|---|
| Пиримидиновые антиметаболиты | Гемцитабин | Аналог дезоксицитидина; ингибирует рибонуклеотидредуктазу и встраивается в ДНК | Преимущественно S-фаза | Нарушает синтез ДНК за счёт дефицита нуклеотидов и преждевременного прекращения репликации |
| Пуриновые антиметаболиты | 6-меркаптопурин, флударабин | Ложные пуриновые метаболиты, подавляющие синтез и обмен пуриновых нуклеотидов | Преимущественно S-фаза | Воздействуют главным образом на пуриновый, а не пиримидиновый обмен |
| Антагонисты фолатов | Метотрексат, пеметрексед | Блокада фолатзависимых реакций синтеза тимидилата и пуринов | Преимущественно S-фаза | Нарушают образование нуклеотидов через фолатный цикл |
| Таксаны | Доцетаксел | Стабилизация микротрубочек и подавление их деполимеризации | М-фаза | Вызывает митотическую остановку, не являясь антиметаболитом |
| Мультикиназные ингибиторы | Сорафениб | Ингибирование RAF-киназ и рецепторных тирозинкиназ VEGFR, PDGFR и других | Не имеет строго специфичной фазы | Воздействует на сигнальные пути опухолевого роста и ангиогенеза |
| Гормональная терапия | Тамоксифен | Конкурентная модуляция эстрогеновых рецепторов, преимущественно антагонистическая в ткани молочной железы | Не является фазоспецифичной цитотоксической терапией | Эффективен при гормонорецептор-положительном раке молочной железы |
Антиметаболиты имитируют естественные компоненты клеточного метаболизма, но нарушают образование или функционирование ДНК и РНК. Для гемцитабина характерны дозолимитирующая миелосупрессия, транзиторное повышение активности трансаминаз и гриппоподобные реакции. Выраженность эффекта зависит от способности опухолевых клеток активировать препарат и от экспрессии ферментов его метаболизма. При выборе режима лечения учитывают органную функцию, предшествующую химиотерапию и профиль токсичности комбинации.