2) эфиров дисульфоновых кислот
3) бисфосфонатов
4) антиэстрогенов
Метотрексат относится к антиметаболитам, а внутри этой группы — к антагонистам фолиевой кислоты. Препарат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушая образование тетрагидрофолата — кофермента, необходимого для синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов. В результате подавляется репликация ДНК и преимущественно повреждаются клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла.
Дополнительное значение имеет внутриклеточное превращение метотрексата в полиглутаматные формы, которые дольше сохраняются в клетке и ингибируют ряд фолатзависимых ферментов. Такой механизм лежит в основе противоопухолевой активности при острых лимфобластных лейкозах, лимфомах, остеосаркоме, хориокарциноме и некоторых других злокачественных новообразованиях. При высокодозной терапии для защиты нормальных тканей применяют кальция фолинат, который восполняет пул восстановленных фолатов, не устраняя необходимость контроля концентрации метотрексата.
Остальные перечисленные категории имеют иной фармакологический принцип действия: эфиры дисульфоновых кислот, например бусульфан, повреждают ДНК путем алкилирования; бисфосфонаты преимущественно подавляют резорбцию костной ткани; антиэстрогены блокируют эстрогеновые сигналы в гормонозависимых опухолях. Поэтому классификация метотрексата как антагониста фолиевой кислоты определяется не областью его применения, а специфической мишенью и нарушением метаболизма фолатов.
| Группа препаратов | Представитель | Основная мишень или механизм | Ключевой клинический принцип |
|---|---|---|---|
| Антагонисты фолиевой кислоты | Метотрексат | Ингибирование дигидрофолатредуктазы, уменьшение синтеза тимидилата и пуринов | Подавление синтеза ДНК; активность преимущественно в S-фазе |
| Антиметаболиты пиримидинового ряда | 5-фторурацил, капецитабин | Ингибирование тимидилатсинтазы после образования активных метаболитов | Нарушение синтеза ДНК и РНК при опухолях желудочно-кишечного тракта и других локализаций |
| Антиметаболиты пуринового ряда | Меркаптопурин, флударабин | Образование аномальных пуриновых нуклеотидов и торможение синтеза нуклеиновых кислот | Особенно значимы при гемобластозах |
| Алкилирующие препараты | Бусульфан, циклофосфамид | Ковалентное повреждение и сшивание цепей ДНК | Цитотоксический эффект не связан с обменом фолиевой кислоты |
| Бисфосфонаты | Золедроновая кислота | Подавление активности и выживания остеокластов | Профилактика костных осложнений и уменьшение гиперкальциемии при опухолевом процессе |
| Антиэстрогены | Тамоксифен, фулвестрант | Блокада или деградация эстрогенового рецептора | Эндокринная терапия гормонозависимого рака молочной железы |
Клинически ограничивающими токсическими эффектами метотрексата являются миелосупрессия, мукозит, гепатотоксичность и нефротоксичность. При высоких дозах необходимы адекватная гидратация, ощелачивание мочи, мониторинг функции почек и серийное определение концентрации препарата. Фолиновая защитная терапия проводится с учетом режима введения и фармакокинетики метотрексата. Нарушение клиренса препарата или сочетание с нефротоксичными лекарственными средствами повышает риск тяжелой токсичности.