2) антиметаболитов (+)
3) микротрубочковых ингибиторов
4) алкилирующих агентов
Антиметаболиты реализуют противоопухолевый эффект преимущественно за счёт нарушения синтеза и функционирования нуклеиновых кислот. Эти препараты структурно сходны с естественными метаболитами клетки, их предшественниками или коферментами, поэтому подавляют ключевые ферменты синтеза нуклеотидов либо встраиваются в образующиеся цепи ДНК и РНК. Наиболее выражено действие в фазе S клеточного цикла, когда происходит репликация ДНК.
К антиметаболитам относятся антифолаты, аналоги пиримидинов и пуринов. Например, метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, вызывая дефицит восстановленных фолатов и последующее подавление синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов; 5-фторурацил через активный метаболит блокирует тимидилатсинтазу; цитарабин и гемцитабин нарушают работу ДНК-полимеразы и могут встраиваться в ДНК. Итогом становится остановка репликации, повреждение генетического материала и гибель быстро пролиферирующих опухолевых клеток.
Другие группы цитостатиков также повреждают ДНК или подавляют деление, однако действуют иным первичным способом. Алкилирующие агенты образуют ковалентные связи с компонентами ДНК, противоопухолевые антибиотики вызывают интеркаляцию, разрывы ДНК или образование свободных радикалов, а ингибиторы микротрубочек нарушают формирование веретена деления. Поэтому именно антиметаболиты классифицируют как препараты, основное действие которых связано с блокадой метаболических путей синтеза нуклеиновых кислот.
| Группа или подгруппа | Основная мишень | Примеры | Ключевой результат |
|---|---|---|---|
| Антифолаты | Ферменты фолат-зависимого обмена | Метотрексат, pemetrexed | Дефицит тимидилата и пуринов, подавление синтеза ДНК |
| Аналоги пиримидинов | Тимидилатсинтаза, ДНК- и РНК-полимеразы | 5-фторурацил, капецитабин, цитарабин, гемцитабин | Нарушение репликации и транскрипции, встраивание аномальных нуклеотидов |
| Аналоги пуринов | Ферменты синтеза и утилизации пуриновых нуклеотидов | Меркаптопурин, флударабин, кладрибин | Истощение пула пуринов и повреждение ДНК |
| Алкилирующие агенты | Нуклеофильные участки ДНК | Циклофосфамид, ифосфамид, дакарбазин | Алкилирование, сшивки и разрывы ДНК; действие не ограничено фазой S |
| Противоопухолевые антибиотики | ДНК, топоизомеразы, свободнорадикальные реакции | Доксорубицин, даунорубицин, блеомицин | Интеркаляция, разрывы ДНК и нарушение репарации |
| Ингибиторы микротрубочек | Тубулин и микротрубочковый аппарат | Винкристин, паклитаксел, доцетаксел | Блокада митоза и остановка клеточного деления в M-фазе |
Клиническая эффективность антиметаболитов особенно заметна при опухолях с высокой фракцией пролиферирующих клеток. Их токсичность также обусловлена поражением нормальных тканей с быстрым обновлением, прежде всего костного мозга и слизистых оболочек, что проявляется миелосупрессией, мукозитом и желудочно-кишечными расстройствами. Выбор конкретного препарата определяется типом опухоли, экспрессией или активностью молекулярных мишеней, функциональным состоянием печени и почек, а также профилем ожидаемой токсичности. Для некоторых средств важны фармакогенетические факторы, например активность DPD при назначении фторпиримидинов.