2) BRCA1, BRCA2 (+)
3) MSH2, MLH1, PMS1, PMS2
4) HPC1, HPC2, HPC3
BRCA1 и BRCA2 относятся к генам-супрессорам опухолевого роста, белковые продукты которых участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Патогенные герминальные варианты этих генов нарушают поддержание стабильности генома, вследствие чего в клетках накапливаются хромосомные повреждения и возрастает вероятность злокачественной трансформации эпителия молочной железы.
Наследование предрасположенности происходит по аутосомно-доминантному типу, однако для развития опухоли обычно требуется инактивация второго, нормального аллеля в соматической клетке. BRCA-ассоциированные опухоли нередко возникают в более молодом возрасте, могут быть двусторонними и сопровождаться семейным накоплением рака молочной железы, яичников, предстательной и поджелудочной желез. Для опухолей при мутации BRCA1 особенно характерен тройной негативный фенотип, тогда как при BRCA2 чаще сохраняется экспрессия рецепторов эстрогенов.
| Гены или синдром | Основная биологическая функция | Преимущественно ассоциированные опухоли | Значение для рака молочной железы |
|---|---|---|---|
| BRCA1 | Гомологичная рекомбинация и контроль повреждений ДНК | Рак молочной железы и яичников, реже поджелудочной железы | Высокая наследственная предрасположенность; часто тройной негативный подтип |
| BRCA2 | Восстановление двунитевых разрывов ДНК | Рак молочной железы, яичников, предстательной и поджелудочной желез | Высокий риск у женщин и повышенный риск рака молочной железы у мужчин |
| APC | Регуляция сигнального пути Wnt и клеточной пролиферации | Семейный аденоматозный полипоз и колоректальный рак | Не относится к основным генам наследственного рака молочной железы |
| MGMT | Удаление алкилирующих повреждений ДНК | Клинически значим преимущественно при опухолях центральной нервной системы | Метилирование промотора служит предиктивным маркером, но не типичной причиной наследственного рака молочной железы |
| MSH2, MLH1, PMS2 | Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов | Синдром Линча: колоректальный, эндометриальный и другие виды рака | Не являются основными высокопенетрантными генами наследственного рака молочной железы |
| HPC-локусы | Исторически описанные локусы наследственной предрасположенности | Преимущественно наследственный рак предстательной железы | Не используются как ведущие маркеры наследственного риска рака молочной железы |
Выявление патогенного варианта BRCA1 или BRCA2 имеет значение не только для оценки индивидуального риска, но и для выбора профилактической и лечебной тактики. Носителям рекомендуют специализированное наблюдение с более ранним началом магнитно-резонансной томографии молочных желез и обсуждением риск-редуцирующих вмешательств. При распространённом BRCA-ассоциированном раке может быть эффективна терапия ингибиторами PARP, основанная на принципе синтетической летальности. Генетическое тестирование должно сопровождаться медико-генетическим консультированием и оценкой семейного анамнеза.