2) CDH1
3) MSH2
4) BRCA1
Семейный аденоматозный полипоз обусловлен патогенной герминальной мутацией гена APC, расположенного на хромосоме 5q21. Ген APC кодирует белок-супрессор опухолевого роста, участвующий в регуляции Wnt/β-катенинового сигнального пути. Потеря функции APC приводит к накоплению β-катенина, активации пролиферации эпителия кишечника и последовательному развитию аденоматозных полипов с риском малигнизации.
Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. Для классического варианта характерно формирование сотен и тысяч аденом толстой кишки, нередко начиная с подросткового возраста; без профилактического лечения риск колоректального рака приближается к 100%. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием APC, а также эндоскопическим выявлением множественных аденом; обследование должно включать генетическое консультирование и скрининг родственников первой степени.
Клиническая тактика основана на регулярной колоноскопии или ректороманоскопии, удалении доступных аденом и профилактической колэктомии при выраженном полипозе. Следует оценивать также желудок и двенадцатиперстную кишку, поскольку возможны аденомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а при некоторых фенотипах — десмоидные опухоли, остеомы и другие внекишечные проявления.
| Синдром или фенотип | Основной ген | Тип наследования | Ключевой диагностический признак | Онкологический риск и особенности |
|---|---|---|---|---|
| Классический семейный аденоматозный полипоз | APC | Аутосомно-доминантный | Обычно не менее 100 аденом толстой кишки, часто начиная с подросткового возраста | Очень высокий риск колоректального рака; требуется раннее эндоскопическое наблюдение и профилактическая хирургия |
| Аттенуированный APC-ассоциированный полипоз | APC | Аутосомно-доминантный | Обычно 10–99 аденом, более позднее начало и преимущественное поражение проксимальных отделов ободочной кишки | Риск рака повышен, но манифестация часто позже, чем при классическом варианте |
| Синдром Гарднера | APC | Аутосомно-доминантный | Полипоз в сочетании с остеомами, эпидермальными кистами, аномалиями зубов и десмоидными опухолями | Представляет внекишечный фенотип APC-ассоциированного полипоза; сохраняется высокий риск колоректального рака |
| Синдром Линча | Чаще MSH2, также MLH1, MSH6, PMS2 | Аутосомно-доминантный | Множественный полипоз обычно отсутствует; выявляются микросателлитная нестабильность и дефект репарации неспаренных оснований | Ранний колоректальный рак и опухоли эндометрия, яичников, желудка и других органов |
| MUTYH-ассоциированный полипоз | MUTYH | Аутосомно-рецессивный | Обычно от 10 до нескольких сотен аденом при отсутствии типичного семейного анамнеза | Повышен риск колоректального рака; необходимы генетическое тестирование и эндоскопический контроль |
| Наследственный диффузный рак желудка | CDH1 | Аутосомно-доминантный | Диффузный перстневидноклеточный рак желудка и лобулярный рак молочной железы, а не кишечный аденоматозный полипоз | Профиль опухолевого риска принципиально отличается от APC-ассоциированного синдрома |
| Наследственные опухоли молочной железы и яичников | BRCA1/BRCA2 | Аутосомно-доминантный | Семейное накопление рака молочной железы, яичников, маточной трубы и брюшины; множественный аденоматоз толстой кишки нехарактерен | Требуются специализированные программы онкологического скрининга, отличные от наблюдения при полипозе |
Таким образом, именно APC является ключевым геном, связанным с наследственным аденоматозным полипозом толстой кишки. При обнаружении патогенного варианта необходимо обследовать родственников независимо от наличия симптомов. Отсутствие выраженного полипоза не исключает аттенуированный вариант заболевания. Молекулярно-генетический результат интерпретируют совместно с эндоскопическими данными и семейным анамнезом.