2) алкилирующим препаратам (+)
3) алколоидам
4) антибиотикам
Циклофосфамид является цитостатическим средством из группы алкилирующих соединений, подгруппы производных азотистого иприта. Препарат представляет собой пролекарство и активируется в печени ферментами системы цитохрома P450 с образованием фосфорамидного иприта и акролеина. Фосфорамидный иприт присоединяет алкильные группы преимущественно к атому азота в 7-м положении гуанина, вызывая внутрицепочечные и межцепочечные сшивки ДНК.
Повреждение структуры ДНК нарушает ее репликацию и транскрипцию, что приводит к остановке клеточного деления и апоптозу опухолевых клеток. Действие циклофосфамида формально не ограничено определенной фазой клеточного цикла, однако наиболее чувствительны быстро пролиферирующие ткани. Этот механизм принципиально отличается от действия антиметаболитов, подавляющих синтез нуклеотидов, растительных алкалоидов, нарушающих функцию микротрубочек, и противоопухолевых антибиотиков, взаимодействующих с ДНК другими способами.
К характерным нежелательным реакциям относятся миелосупрессия, тошнота, алопеция, иммуносупрессия и гонадотоксичность. Геморрагический цистит обусловлен не основным противоопухолевым метаболитом, а акролеином, который выделяется с мочой и повреждает уротелий. Для профилактики этого осложнения применяют достаточную гидратацию и уропротектор месну, связывающую токсичные метаболиты в мочевых путях.
| Группа противоопухолевых средств | Основной механизм действия | Примеры | Отличительный признак |
|---|---|---|---|
| Алкилирующие препараты | Ковалентное повреждение ДНК с образованием внутри- и межцепочечных сшивок | Циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил | Преимущественно фазонеспецифическое цитотоксическое действие |
| Антиметаболиты | Конкурентное подавление ферментов синтеза пуринов, пиримидинов или фолатов | Метотрексат, фторурацил, цитарабин | Наиболее выраженное действие в S-фазе клеточного цикла |
| Алкалоиды барвинка | Блокирование полимеризации тубулина и формирования веретена деления | Винкристин, винбластин | Митотический блок преимущественно в M-фазе |
| Таксаны | Стабилизация микротрубочек и нарушение их деполимеризации | Паклитаксел, доцетаксел | Нарушение динамики микротрубочек с остановкой митоза |
| Противоопухолевые антибиотики | Интеркаляция в ДНК, образование свободных радикалов или разрывы цепей | Доксорубицин, блеомицин, дактиномицин | Характерны кардиотоксичность антрациклинов или пульмональный фиброз при блеомицине |
| Соединения платины | Образование сшивок ДНК за счет координационных связей | Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин | Алкилирующеподобное действие при отсутствии непосредственного переноса алкильной группы |
Циклофосфамид применяется при лимфомах, лейкозах, раке молочной железы, саркомах и ряде других злокачественных новообразований, часто в составе комбинированных схем. Он также обладает выраженным иммуносупрессивным действием, поэтому может использоваться при некоторых тяжелых аутоиммунных заболеваниях. Дозирование требует контроля общего анализа крови, функции почек и состояния мочевыводящих путей. Кумулятивное воздействие может повышать риск бесплодия и вторичных миелоидных новообразований.