2) Эдвардса
3) Клайнфельтера
4) Линча (+)
Синдром Линча — аутосомно-доминантный наследственный опухолевый синдром, при котором значительно повышен риск колоректального рака и карциномы эндометрия. Он обусловлен герминальными патогенными вариантами генов репарации ошибочно спаренных нуклеотидов — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, а также делециями EPCAM, приводящими к эпигенетическому выключению MSH2. Нарушение системы mismatch repair вызывает накопление мутаций, микросателлитную нестабильность и формирование злокачественной опухоли, нередко в относительно молодом возрасте.
В патолого-анатомической диагностике скрининг синдрома Линча проводят с помощью иммуногистохимического определения белков MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6 в опухолевой ткани и/или исследования микросателлитной нестабильности. Утрата ядерной экспрессии одного или нескольких MMR-белков свидетельствует о дефиците репарации, однако сама по себе не доказывает наследственную природу опухоли. В частности, сочетанная потеря MLH1 и PMS2 часто бывает спорадической вследствие метилирования промотора MLH1, поэтому требует дополнительного молекулярного исследования; окончательное подтверждение синдрома основано на выявлении герминального патогенного варианта.
| Диагностический признак | Наиболее вероятная интерпретация | Дальнейшее исследование |
|---|---|---|
| Сохранена экспрессия MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6 | MMR-профицитная опухоль; синдром Линча менее вероятен, но полностью не исключается | Оценка семейного анамнеза и генетическое консультирование при убедительных клинических данных |
| Одновременная утрата MLH1 и PMS2 | Дефект MLH1; возможны спорадическая опухоль или синдром Линча | Исследование метилирования промотора MLH1, затем при необходимости герминальное тестирование |
| Утрата MSH2 и MSH6 | Высокая вероятность дефекта MSH2 либо делеции EPCAM | Генетическое консультирование и анализ герминальных вариантов |
| Изолированная утрата MSH6 | Вероятен патогенный вариант MSH6 | Герминальное молекулярно-генетическое исследование |
| Изолированная утрата PMS2 | Вероятен патогенный вариант PMS2 | Герминальное тестирование с учетом технической сложности анализа псевдогенов |
| Высокая микросателлитная нестабильность | Функциональная недостаточность системы MMR | Иммуногистохимическое уточнение дефектного белка и исключение спорадического метилирования MLH1 |
| Метилирование промотора MLH1 в опухоли | Чаще соответствует спорадической MMR-дефицитной карциноме эндометрия | Герминальное тестирование обычно определяется клинико-генеалогическими данными |
Синдромы Шерешевского–Тернера, Эдвардса и Клайнфельтера представляют собой хромосомные заболевания и не относятся к типичным наследственным синдромам предрасположенности к карциноме эндометрия. Выявление MMR-дефицита имеет значение не только для установления наследственного риска, но и для обследования родственников пациента. Молекулярный статус опухоли также используется при современной классификации карцином эндометрия и может влиять на прогноз и выбор системной терапии. Следовательно, ассоциация рака тела матки с синдромом Линча имеет четкое генетическое и патогенетическое обоснование.