2) NRAS
3) BRAF
4) GNAQ (+)
Увеальная меланома — злокачественная меланоцитарная опухоль сосудистой оболочки глаза, для которой характерны активирующие мутации в гене GNAQ. Наиболее часто они выявляются в кодоне Q209 и приводят к конститутивной активации α-субъединицы G-белка Gq. Это стимулирует сигнальные каскады PLCβ–PKC, MAPK и YAP, поддерживающие пролиферацию и выживание опухолевых клеток.
Мутации GNAQ обнаруживаются примерно у 40–50% случаев увеальной меланомы; сходное значение имеет мутация в гене GNA11, причём изменения в этих генах обычно взаимоисключающие. Они относятся к ранним событиям канцерогенеза и подтверждают принадлежность опухоли к типичному молекулярному спектру увеальных меланом, однако не являются абсолютно специфичными: аналогичные мутации встречаются также в некоторых голубых невусах и других меланоцитарных опухолях.
Для меланомы кожи более характерны активирующие мутации BRAF, NRAS и иногда KIT, тогда как для увеальной меланомы они не являются ведущими драйверами. Диагноз устанавливают комплексно с учётом морфологии, экспрессии меланоцитарных маркеров HMB45, Melan-A и SOX10, а также молекулярно-генетических и цитогенетических особенностей. Прогноз дополнительно связан с мутациями BAP1, SF3B1, EIF1AX, моносомией 3 и увеличением 8q.
| Ген или изменение | Роль при увеальной меланоме | Практическое значение |
|---|---|---|
| GNAQ | Активирующая мутация, чаще в кодоне Q209; выявляется примерно у 40–50% опухолей | Характерный ранний молекулярный драйвер увеальной меланомы; активирует сигнальные пути Gq–PLCβ–PKC и MAPK |
| GNA11 | Альтернативный активирующий драйвер, обнаруживается примерно у 30–40% случаев | Функционально сходен с GNAQ; мутации обычно взаимоисключающие |
| BRAF | Типичен для многих кожных меланом, особенно при варианте V600E; в увеальной меланоме встречается редко | Не является ведущим молекулярным признаком опухолей сосудистой оболочки глаза |
| NRAS | Частый драйвер части кожных меланом, но не типичная мутация увеальной меланомы | Помогает проводить молекулярную дифференциацию с кожной меланомой |
| KIT | Может изменяться при отдельных кожных, акральных и слизистых меланомах | Для увеальной меланомы не характерен как наиболее частый генетический дефект |
| BAP1, SF3B1, EIF1AX | Вторичные генетические события, связанные с различными биологическими подтипами опухоли | Имеют преимущественно прогностическое значение: BAP1 и моносомия 3 ассоциированы с высоким риском метастазирования |
Увеальная меланома чаще метастазирует гематогенно, прежде всего в печень, поскольку практически не имеет выраженного лимфатического оттока. Поэтому молекулярная стратификация необходима не только для подтверждения типа опухоли, но и для оценки риска отдалённых метастазов. Выявление мутации GNAQ поддерживает диагноз, однако не заменяет морфологическое исследование и оценку хромосомных нарушений. Наиболее перспективные терапевтические подходы направлены на downstream-сигналинг Gq, включая ингибирование PKC и других компонентов MAPK-сигнального каскада.