2) резус-конфликт
3) полное отсутствие глюкоронилтрансферазы (+)
4) дефект синусоидальной мембраны гепатоцита
Синдром Криглера—Найяра I типа обусловлен практически полным отсутствием активности УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) — фермента, обеспечивающего конъюгацию непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците. В результате билирубин не превращается в водорастворимую форму, пригодную для экскреции с желчью, и накапливается преимущественно в неконъюгированном состоянии. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с патогенными вариантами гена UGT1A1.
Клинически заболевание проявляется выраженной желтухой с первых дней или недель жизни; концентрация общего билирубина обычно достигает 340–850 мкмоль/л и более. При этом отсутствуют признаки гемолиза и поражения гепатоцитов: активность трансаминаз, как правило, не повышена, в крови преобладает непрямой билирубин, а билирубинурия отсутствует. Основная опасность — проникновение неконъюгированного билирубина через гематоэнцефалический барьер с развитием билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи.
Иммунологические механизмы несовместимости крови не являются причиной данного синдрома: резус- и АВО-конфликты вызывают гемолитическую болезнь новорождённых, для которой характерны анемия, ретикулоцитоз и повышение непрямого билирубина на фоне разрушения эритроцитов. Дефект синусоидальной мембраны относится к нарушениям захвата или транспорта билирубина и не объясняет тяжёлую врождённую недостаточность его конъюгации. Поэтому патогенетически правильным является указание на полное отсутствие глюкуронилтрансферазы.
| Состояние | Дефект или механизм | Уровень непрямого билирубина | Ключевые диагностические признаки | Принцип лечения |
|---|---|---|---|---|
| Криглер—Найяр I типа | Практически полное отсутствие UGT1A1 | Обычно 340–850 мкмоль/л | Тяжёлая желтуха с раннего возраста, отсутствие гемолиза, высокий риск ядерной желтухи | Интенсивная фототерапия, при необходимости обменное переливание; радикально — трансплантация печени |
| Криглер—Найяр II типа | Существенно сниженная, но сохранённая активность UGT1A1 | Чаще менее 340 мкмоль/л | Более мягкое течение, позднее начало; возможен ответ на фенобарбитал | Фенобарбитал, фототерапия при повышении риска энцефалопатии |
| Синдром Жильбера | Умеренное снижение экспрессии UGT1A1 | Обычно до 50–85 мкмоль/л | Интермиттирующая желтуха после голодания, инфекции или стресса; неврологические осложнения нехарактерны | Специальное лечение обычно не требуется |
| Гемолитическая болезнь новорождённых | Иммунное разрушение эритроцитов при АВО- или резус-несовместимости | Варьирует, быстро повышается | Анемия, ретикулоцитоз, положительная прямая проба Кумбса, признаки гемолиза | Фототерапия, при тяжёлом течении — иммуноглобулин и обменное переливание |
| Холестатическая желтуха | Нарушение образования или оттока желчи с накоплением конъюгированного билирубина | Преимущественно прямой билирубин | Тёмная моча, ахоличный стул, повышение гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы | Лечение причины холестаза, иногда хирургическая коррекция |
Диагноз подтверждают фракционированием билирубина, исключением гемолиза и цитолиза, а также молекулярно-генетическим исследованием гена UGT1A1. При I типе фототерапия должна проводиться длительно и интенсивно, поскольку ферментативный дефект не устраняется медикаментозно. Любое быстрое повышение билирубина или появление вялости, гипотонии, пронзительного крика и нарушений сосания требует неотложной оценки риска билирубиновой энцефалопатии. Трансплантация печени рассматривается как единственный метод, способный устранить источник ферментной недостаточности.