2) аутосомно-рецессивному (+)
3) рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой
4) доминантному, сцепленному с Х-хромосомой
Фенилкетонурия относится к заболеваниям с аутосомно-рецессивным наследованием: клинические проявления возникают при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях гена PAH, кодирующего фенилаланингидроксилазу. Ген расположен на длинном плече 12-й хромосомы. Родители больного обычно являются здоровыми гетерозиготными носителями; при носительстве мутаций обоими родителями риск рождения ребенка с заболеванием составляет 25% для каждой беременности.
Недостаточность фенилаланингидроксилазы нарушает превращение фенилаланина в тирозин, вследствие чего повышается концентрация фенилаланина и его метаболитов, а образование тирозина становится недостаточным. Без лечения токсическое воздействие избытка фенилаланина на центральную нервную систему может привести к задержке психомоторного развития, интеллектуальной недостаточности, судорогам, нарушениям поведения, гипопигментации кожи и волос. Раннее выявление принципиально важно, поскольку неврологические последствия можно предотвратить диетотерапией.
Диагноз устанавливают прежде всего по результатам неонатального скрининга с определением фенилаланина в крови, обычно методом тандемной масс-спектрометрии. Повышенный уровень фенилаланина подтверждают повторным количественным исследованием аминокислотного состава крови и, при необходимости, молекулярно-генетическим анализом PAH. При дифференциальной диагностике учитывают дефекты обмена тетрагидробиоптерина, поскольку они также могут вызывать гиперфенилаланинемию, но требуют дополнительного обследования и иной тактики лечения.
| Критерий | Характеристика |
|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный; заболевание проявляется при патогенных вариантах в обеих копиях соответствующего гена. |
| Основной генетический дефект | Наиболее часто мутации гена PAH, кодирующего фенилаланингидроксилазу. |
| Биохимическое нарушение | Снижение превращения фенилаланина в тирозин, накопление фенилаланина и его токсичных метаболитов. |
| Неонатальный скрининг | Повышенная концентрация фенилаланина в сухом пятне крови; исследование проводят у новорожденных до появления клинических признаков. |
| Подтверждение диагноза | Повторное определение фенилаланина и тирозина в плазме, оценка соотношения фенилаланин/тирозин, генетическое исследование. |
| Основные проявления без лечения | Задержка развития, интеллектуальная недостаточность, судороги, расстройства поведения, экзема, светлая кожа и волосы. |
| Принцип лечения | Пожизненное ограничение фенилаланина с использованием специализированных аминокислотных смесей, добавлением тирозина и контролем его уровня; у отдельных пациентов применяется сапроптерин. |
У здоровых гетерозиготных носителей обычно отсутствуют клинические симптомы, поскольку одной функционирующей копии гена достаточно для поддержания обмена. Тяжесть заболевания зависит от остаточной активности фермента и конкретного генотипа, поэтому выделяют классическую фенилкетонурию и более мягкие формы гиперфенилаланинемии. При выявлении повышенного фенилаланина необходимо исключить дефекты обмена тетрагидробиоптерина, особенно при неврологических симптомах, не соответствующих ответу на стандартную диетотерапию.