2) N1303K
3) del F 508 (+)
4) 2143 del T
Наиболее распространённым патогенным вариантом гена CFTR (МВТР) в России является делеция F508, в современной номенклатуре — F508del или p.Phe508del. Она представляет собой удаление трёх нуклеотидов с потерей фенилаланина в положении 508 белка CFTR. Остальные перечисленные варианты также могут вызывать муковисцидоз, однако встречаются в Российской популяции значительно реже и имеют региональные различия по частоте.
F508del относится преимущественно к мутациям II класса: изменённый белок неправильно сворачивается, задерживается в эндоплазматическом ретикулуме и подвергается деградации, поэтому практически не достигает апикальной мембраны эпителиальной клетки. В результате снижается транспорт хлоридов и бикарбонатов, секреты дыхательных путей, поджелудочной железы и других органов становятся вязкими. Это обусловливает хроническую бронхолёгочную инфекцию, бронхоэктазы, экзокринную недостаточность поджелудочной железы и повышенную концентрацию хлоридов в поте.
Диагноз муковисцидоза устанавливают при наличии характерных клинических проявлений или положительного неонатального скрининга в сочетании с доказательством дисфункции CFTR. Наиболее значимым лабораторным критерием является концентрация хлоридов пота не менее 60 ммоль/л при подтверждении повторным исследованием; генетическое тестирование выявляет две патогенные мутации CFTR либо уточняет молекулярный диагноз. Обнаружение F508del важно не только для подтверждения заболевания, но и для выбора таргетной терапии CFTR-модуляторами.
| Класс дефекта CFTR | Механизм нарушения | Примеры вариантов | Остаточная функция белка | Клиническое и терапевтическое значение |
|---|---|---|---|---|
| I | Отсутствие синтеза полноценного белка вследствие nonsense- или frameshift-мутации | W1282X, 2143delT | Минимальная или отсутствует | Обычно тяжёлый фенотип; стандартные потенциаторы малоэффективны, лечение преимущественно поддерживающее |
| II | Нарушение сворачивания и транспорта белка к клеточной мембране | F508del, N1303K | Резко снижена | Часто раннее и тяжёлое течение; возможна терапия корректорами и потенциаторами CFTR при наличии показаний |
| III | Дефект открытия канала при сохранном количестве белка на мембране | G551D | Снижена из-за нарушения gating | Потенциаторы могут существенно улучшать функцию канала при чувствительном генотипе |
| IV | Нарушение проводимости ионного канала | R117H | Частично сохранена | Возможен более мягкий или вариабельный фенотип; клиническая оценка обязательна |
| V | Снижение количества нормально функционирующего белка из-за дефектов сплайсинга или промотора | 3849+10kbC>T | Частично сохранена | Течение нередко менее тяжёлое; решение о модуляторной терапии зависит от конкретного варианта |
| VI | Ускоренное удаление функционального белка с поверхности клетки | Отдельные варианты нестабильности CFTR | Снижена из-за короткого периода жизни белка | Фенотип вариабелен; требуется оценка генотипа и клинического ответа на лечение |
Частотность F508del неодинакова в разных регионах России, но в целом этот вариант остаётся ведущим маркером наследственного муковисцидоза. Отрицательный результат панели на частые мутации не исключает заболевание и требует расширенного секвенирования CFTR, а при необходимости — анализа крупных делеций и дупликаций. Интерпретация генотипа проводится вместе с результатами потовой пробы, клинической картиной и данными неонатального скрининга. Выбор CFTR-модуляторов определяется конкретными патогенными вариантами, возрастом пациента и действующими показаниями к терапии.