2) кальция (+)
3) хлора
4) калия
Гибель нейронов при накоплении глутамата обусловлена механизмом эксайтотоксичности — повреждением клетки вследствие чрезмерной стимуляции возбуждающих аминокислотных рецепторов. Глутамат активирует прежде всего NMDA-рецепторы, а также AMPA- и каинатные рецепторы. Длительная деполяризация снимает магниевый блок NMDA-рецепторного канала, что приводит к массивному поступлению ионов кальция в нейрон; дополнительный вклад вносит активация кальцийпроницаемых AMPA-рецепторов.
Избыточный внутриклеточный кальций активирует протеазы, фосфолипазы, эндонуклеазы и индуцибельную NO-синтазу, нарушает работу митохондрий, снижает синтез АТФ и усиливает образование активных форм кислорода. Это вызывает повреждение мембран, цитоскелета и ядерной ДНК, после чего нейрон может погибнуть по механизмам некроза или апоптоза. Натрий также входит в клетку и способствует осмотическому отёку и деполяризации, однако именно кальциевая перегрузка является ключевым звеном запуска внутриклеточного каскада нейротоксичности.
| Компонент или этап | Основной механизм | Последствие для нейрона |
|---|---|---|
| Избыток внеклеточного глутамата | Недостаточная обратная транспортировка и нарушение энергетического обмена | Длительная стимуляция глутаматных рецепторов |
| NMDA-рецепторы | Снятие магниевого блока при деполяризации и открытие канала | Массивный вход Ca2+ и Na+ |
| AMPA- и каинатные рецепторы | Преимущественно вход Na+, деполяризация; при определённом составе рецептора — также вход Ca2+ | Усиление возбуждения и вторичная активация NMDA-рецепторов |
| Кальциевая перегрузка | Активация протеаз, фосфолипаз, эндонуклеаз и NO-синтазы | Разрушение белков, мембран и генетического материала |
| Митохондриальная дисфункция | Нарушение окислительного фосфорилирования и накопление активных форм кислорода | Дефицит АТФ, окислительный стресс, открытие митохондриальной поры |
| Конечный этап | Сочетание энергетического дефицита, отёка и структурного повреждения клетки | Некротическая или апоптотическая гибель нейрона |
Эксайтотоксичность особенно значима при ишемии мозга, гипоксии, эпилептических приступах, черепно-мозговой травме и некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Повышение внутриклеточного натрия поддерживает деполяризацию и отёк, а выход калия способствует нарушению мембранного потенциала, но эти процессы не заменяют центральной роли Ca2+. Поэтому правильным ответом является кальций: его избыточное накопление непосредственно запускает ферментативное, митохондриальное и окислительное повреждение нейрона.