2) систем обратного захвата в клетки катехол- и индоламинов
3) специфических транспортёров с последующим гидролизом (+)
4) действия специфических липаз клеточной мембраны нейронов
Эндоканнабиноиды — анандамид и 2-арахидоноилглицерол (2-АГ) — синтезируются по требованию из мембранных фосфолипидов и не накапливаются в синаптических везикулах. После высвобождения из постсинаптической мембраны они ретроградно активируют преимущественно пресинаптические рецепторы CB1, а затем удаляются из межклеточного пространства посредством переноса обратно в клетки. В учебной формулировке этот этап описывается как захват специфическими транспортными системами с последующим внутриклеточным ферментативным гидролизом.
Основными ферментами инактивации являются FAAH (fatty acid amide hydrolase), преимущественно расщепляющая анандамид, и MAGL (monoacylglycerol lipase), ответственная за деградацию большей части 2-АГ. Поэтому прекращение эндоканнабиноидного сигнала представляет собой сочетание клеточного захвата и гидролиза, а не обратный захват по типу катехоламинов или индоламинов. Окисление с участием цитохромов может участвовать в альтернативном метаболизме эндоканнабиноидов, однако не является их основным механизмом инактивации; мембранные липазы, напротив, главным образом участвуют в образовании 2-АГ.
| Компонент | Основная роль | Ключевой фермент или путь | Результат |
|---|---|---|---|
| Анандамид | Агонист CB1 и CB2 с относительно умеренной эффективностью | Захват клеткой; гидролиз FAAH | Арахидоновая кислота и этаноламин |
| 2-Арахидоноилглицерол | Основной полный агонист CB1 и CB2 в синаптической передаче | Преимущественно гидролиз MAGL | Арахидоновая кислота и глицерин |
| FAAH | Фермент внутриклеточной инактивации жирнокислотных амидов | Гидролитическое расщепление анандамида | Снижение продолжительности и интенсивности CB1-сигнала |
| MAGL | Главный фермент пресинаптического метаболизма 2-АГ | Гидролиз моноацилглицерола | Прекращение ретроградного торможения высвобождения медиаторов |
| COX-2 и другие окислительные пути | Альтернативное превращение эндоканнабиноидов | Оксигенация и образование простагландиноподобных производных | Модуляция воспалительных и нейрональных процессов, но не основной путь инактивации |
| Системы обратного захвата моноаминов | Удаление норадреналина, дофамина, серотонина и других растворимых медиаторов | Специфические переносчики катехоламинов и индоламинов | К эндоканнабиноидной инактивации непосредственно не относятся |
Скорость захвата и последующего гидролиза определяет длительность действия эндоканнабиноидов и ограничивает распространение сигнала за пределы активного синапса. Ингибирование FAAH или MAGL может усиливать и пролонгировать эндоканнабиноидную регуляцию, что рассматривается как фармакологический подход, но сопровождается риском нежелательных психотропных и соматических эффектов. Нарушение этого баланса способно изменять контроль высвобождения ГАМК, глутамата, дофамина и других медиаторов. Именно поэтому для эндоканнабиноидов принципиально важна ферментативная деградация после клеточного захвата, а не классический везикулярный механизм обратного захвата.