2) увеличения скорости синтеза катехоламинов в нейронах
3) ингибирования обратного транспорта этих медиаторов в нервном окончании (+)
4) усиленного высвобождения катехоламинов из синаптосом в синаптическую щель
Кокаин блокирует пресинаптические транспортеры обратного захвата дофамина (DAT) и норадреналина (NET), расположенные на мембране нервного окончания. В результате медиаторы не возвращаются в пресинаптический нейрон и дольше сохраняются в синаптической щели, что усиливает и продлевает стимуляцию постсинаптических рецепторов. Одновременно кокаин ингибирует обратный захват серотонина, однако для формирования выраженного психостимулирующего и симпатомиметического эффекта особенно значимо повышение дофаминергической и норадренергической передачи.
Такой механизм отличается от усиления синтеза катехоламинов, торможения их ферментативной деградации и прямого стимулирования экзоцитоза из синаптических пузырьков. Кокаин не является основным пресинаптическим стимулятором высвобождения медиатора; его действие связано преимущественно с блокадой транспорта уже выделившихся катехоламинов. Повышение дофамина в мезолимбической системе способствует эйфории и формированию зависимости, а избыток норадреналина обусловливает тахикардию, артериальную гипертензию, мидриаз, психомоторное возбуждение и гипертермию.
Различия между веществами, повышающими моноаминергическую передачу, определяются уровнем их воздействия на синаптическую передачу:
| Средство или механизм | Основная мишень | Влияние на медиатор | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Кокаин | DAT, NET, частично SERT | Блокада обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина | Быстрый психостимулирующий и симпатомиметический эффект, высокий риск зависимости |
| Амфетамин и его производные | VMAT2, пресинаптические моноаминовые транспортеры | Усиление выхода моноаминов, в том числе за счёт обратного транспорта | Более выраженное истощение запасов медиаторов и длительная стимуляция |
| Ингибиторы МАО | Моноаминоксидаза в нейронах | Замедление внутриклеточной деградации моноаминов | Потенцирование норадренергической и серотонинергической передачи; риск лекарственных взаимодействий |
| Ингибиторы КОМТ | Катехол-O-метилтрансфераза | Снижение метаболизма катехоламинов | Используются преимущественно для пролонгирования действия леводопы при болезни Паркинсона |
| Резерпин | VMAT | Нарушение депонирования моноаминов в синаптических пузырьках | Истощение запасов дофамина и норадреналина, противоположный кокаину эффект |
| Прямая экзоцитарная секреция | Механизмы слияния синаптических пузырьков с мембраной | Усиленное высвобождение медиатора в щель | Не является ведущим механизмом действия кокаина; характернее для некоторых других психостимуляторов и токсинов |
Острую интоксикацию кокаином подозревают при сочетании психомоторного возбуждения, эйфории или тревоги с тахикардией, гипертензией, мидриазом и гипертермией. Диагноз устанавливают клинически, а обнаружение метаболитов кокаина в моче подтверждает факт употребления, но само по себе не доказывает наличие интоксикации в момент обследования. При тяжёлом состоянии особое внимание уделяют осложнениям симпатомиметической стимуляции: аритмиям, судорогам, острому коронарному синдрому, инсульту и гипертермии.