2) катехоламином
3) анандамид
4) N-ацетиласпартилглутамат
Никотин обладает фармакофорным сходством с ацетилхолином: пространственное расположение его катионного азота позволяет взаимодействовать с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Эти рецепторы относятся к лиганд-управляемым ионным каналам и в норме активируются ацетилхолином. Никотин действует как их экзогенный агонист, особенно в отношении нейрональных рецепторов подтипов α4β2 и α7.
Активация никотиновых рецепторов усиливает поступление катионов в нейроны и способствует высвобождению дофамина, норадреналина, ацетилхолина и других нейромедиаторов. Повышение дофаминергической передачи в мезолимбической системе, прежде всего в прилежащем ядре, формирует подкрепляющий эффект курения и играет ключевую роль в развитии никотиновой зависимости. Одновременно стимуляция периферических вегетативных ганглиев и мозгового вещества надпочечников вызывает тахикардию, повышение артериального давления и другие симпатомиметические эффекты.
При длительном поступлении никотина развиваются десенситизация и компенсаторное увеличение количества никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Прекращение употребления сопровождается снижением привычной стимуляции этих рецепторов и проявляется раздражительностью, дисфорией, тревогой, нарушением концентрации внимания, усилением аппетита и выраженным влечением к табаку.
| Вещество или медиаторная система | Основная мишень | Связь с действием никотина |
|---|---|---|
| Ацетилхолин | Никотиновые и мускариновые холинорецепторы | Никотин функционально имитирует ацетилхолин и непосредственно активирует никотиновые рецепторы |
| Никотин | Преимущественно нейрональные α4β2- и α7-рецепторы | Вызывает деполяризацию нейронов, высвобождение медиаторов и формирование подкрепляющего эффекта |
| Катехоламины | Адренергические и дофаминовые рецепторы | Не являются структурными аналогами никотина; их высвобождение вторично усиливается после активации холинорецепторов |
| Анандамид | Каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2 | Относится к эндоканнабиноидам и действует через иную рецепторную систему |
| N-ацетиласпартилглутамат | Метаботропные глутаматные рецепторы mGluR3 | Является пептидным нейромодулятором и не участвует в прямой активации никотиновых рецепторов |
| Мезолимбический дофамин | D1- и D2-подобные дофаминовые рецепторы | Обеспечивает чувство вознаграждения и закрепляет повторное употребление никотина |
Фармакологическое сходство никотина с ацетилхолином определяется прежде всего общностью рецепторного взаимодействия, а не полной идентичностью химической структуры. Знание этого механизма объясняет как стимулирующие эффекты никотина, так и быстрое формирование толерантности и зависимости. На холинергическую систему направлена и заместительная терапия никотином, уменьшающая выраженность абстинентных симптомов. Частичный агонист α4β2-рецепторов варениклин снижает влечение и одновременно ослабляет подкрепляющий эффект курения.