2) альдегиддегидрогеназы (+)
3) изоцитратдегидрогеназы
4) пируватдегидрогеназы
Дисульфирам подавляет активность альдегиддегидрогеназы, преимущественно печёночной митохондриальной изоформы ALDH2. В норме этот фермент окисляет ацетальдегид, образующийся из этанола под действием алкогольдегидрогеназы, до уксусной кислоты. При блокаде альдегиддегидрогеназы ацетальдегид быстро накапливается в крови и тканях, что обусловливает развитие дисульфирам-этаноловой реакции.
Клинически реакция проявляется гиперемией лица и шеи, ощущением жара, пульсирующей головной болью, тошнотой, рвотой, сердцебиением, одышкой, снижением артериального давления и общей слабостью. При значительном накоплении ацетальдегида возможны выраженная гипотензия, нарушения ритма, коллапс и другие потенциально опасные сердечно-сосудистые осложнения. Таким образом, препарат формирует условно-рефлекторное отвращение к алкоголю, но не устраняет алкогольную зависимость самостоятельно и требует мотивированного согласия пациента и медицинского контроля.
Алкогольдегидрогеназа не является основной мишенью дисульфирама: её активность сохраняется, поэтому образование ацетальдегида продолжается. Ингибирование фермента имеет длительный характер, поскольку восстановление метаболизма зависит от синтеза новых молекул альдегиддегидрогеназы. Перед назначением оценивают функцию печени, сердечно-сосудистый риск, психическое состояние и способность пациента соблюдать запрет на этанол, включая его скрытые источники в лекарственных средствах и продуктах.
| Звено метаболизма | Фермент | Основная реакция | Влияние дисульфирама | Клиническое значение |
|---|---|---|---|---|
| Первый этап окисления этанола | Алкогольдегидрогеназа | Этанол → ацетальдегид | Прямого терапевтически значимого подавления нет | Образование токсичного промежуточного метаболита продолжается |
| Второй этап окисления этанола | Альдегиддегидрогеназа | Ацетальдегид → уксусная кислота | Выраженное ингибирование | Накопление ацетальдегида и развитие дисульфирам-этаноловой реакции |
| Накопившийся метаболит | Ацетальдегид | Промежуточный продукт метаболизма этанола | Концентрация повышается | Гиперемия, тахикардия, тошнота, рвота, гипотензия, головная боль |
| Цикл трикарбоновых кислот | Изоцитратдегидрогеназа | Изоцитрат → α-кетоглутарат | Не является основной мишенью | Не объясняет специфическую реакцию на сочетание дисульфирама с алкоголем |
| Окислительное декарбоксилирование пирувата | Пируватдегидрогеназный комплекс | Пируват → ацетил-КоА | Не является основным механизмом действия | Не участвует в формировании аверсивного эффекта препарата |
| Фармакотерапевтический эффект | Функциональная блокада метаболизма ацетальдегида | Замедление дальнейшего превращения ацетальдегида | Сохраняется дольше периода присутствия препарата благодаря медленному восстановлению ферментной активности | Используется как аверсивная терапия алкогольной зависимости при контролируемом применении |
Основной фармакологический принцип дисульфирама заключается в создании предсказуемой токсической реакции при употреблении этанола. Тяжесть реакции зависит от дозы алкоголя, активности фермента и соматического состояния пациента. Препарат не следует назначать без информированного согласия и оценки противопоказаний. Наиболее важным для тестового ответа является различие между сохранённым образованием ацетальдегида и блокированным его дальнейшим окислением.