2) катехол-О-метилтрансфераза и ферменты синтеза моноаминов
3) моноаминоксидаза и белки обратного захвата моноаминов (+)
4) дофаминовые и серотониновые постсинаптические рецепторы
Правильный ответ — моноаминоксидаза и белки обратного захвата моноаминов. Основным фармакологическим субстратом действия кокаина, амфетамина и метамфетамина являются моноаминовые транспортёры: DAT, NET и SERT, обеспечивающие обратный захват дофамина, норадреналина и серотонина. Кокаин преимущественно блокирует эти транспортёры, вследствие чего медиаторы накапливаются в синаптической щели. Амфетамин и метамфетамин дополнительно проникают через транспортёры в пресинаптическое окончание, нарушают работу VMAT2 и вызывают обратный выброс моноаминов.
Моноаминоксидаза (МАО-А и МАО-В) участвует в ферментативной инактивации катехоламинов и серотонина; уменьшение их разрушения усиливает и продлевает психостимулирующий эффект. При этом для кокаина ведущим механизмом является именно блокада обратного захвата, а влияние амфетаминов на МАО выражено менее однородно и не считается единственным механизмом их действия. Поэтому в строгом фармакологическом смысле ключевыми мишенями являются моноаминовые транспортёры, а среди предложенных вариантов данный ответ наиболее полно отражает общий пресинаптический механизм.
Постсинаптические дофаминовые и серотониновые рецепторы обеспечивают реализацию эффектов избытка медиаторов, но не являются первичной точкой приложения этих веществ. Катехол-О-метилтрансфераза и ферменты синтеза моноаминов также не определяют типичный острый эффект стимуляторов. Повышение концентрации моноаминов обусловливает эйфорию, психомоторное возбуждение, тахикардию, артериальную гипертензию, мидриаз, снижение аппетита и бессонницу; при интоксикации возможны тревога, панические состояния, параноидный психоз, гипертермия и судороги.
| Препарат или механизм | Основная молекулярная мишень | Изменение передачи | Типичные клинические проявления |
|---|---|---|---|
| Кокаин | Блокада DAT, NET и SERT | Уменьшение обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина | Эйфория, возбуждение, тахикардия, гипертензия, риск аритмий и судорог |
| Амфетамин | Субстрат моноаминовых транспортёров; воздействие на TAAR1 и VMAT2 | Выход моноаминов из везикул и обратный транспорт через DAT и NET | Психомоторная активация, бессонница, снижение аппетита, раздражительность |
| Метамфетамин | DAT, NET, SERT, VMAT2; выраженное пресинаптическое действие | Значительное повышение внеклеточного дофамина и норадреналина | Выраженная эйфория, стереотипии, агрессивность, параноидный психоз, гипертермия |
| Моноаминоксидаза | Фермент внутриклеточного разрушения моноаминов | Снижение инактивации медиаторов усиливает их действие; для разных стимуляторов вклад неодинаков | Усиление симпатомиметических и психических проявлений при сочетании с ингибиторами МАО |
| Постсинаптические рецепторы | D-рецепторы, серотониновые и адренергические рецепторы | Опосредуют ответ нейронов на уже повышенную концентрацию медиатора | Психостимуляция, нарушение суждений, психоз; не являются первичной мишенью транспорта |
| Передозировка | Массивное повышение моноаминергической передачи | Гиперактивация центральной нервной системы и симпатической нервной системы | Гипертермия, делирий, судороги, острый коронарный синдром, инсульт |
Токсический эффект психостимуляторов определяется не только концентрацией препарата, но и скоростью её повышения в синаптической щели. Наиболее опасны сочетания с ингибиторами МАО, серотонинергическими средствами и другими симпатомиметиками. При острой интоксикации лечение направляют на седацию бензодиазепинами, охлаждение, коррекцию гипертензии и аритмий; физические ограничения по возможности избегают. При психотических симптомах после стабилизации соматического состояния могут применяться антипсихотики.