2) недостаточная секреция пролактин-релизинг фактора клетками гипоталамуса
3) дефицит эффектов дофамина на клетки гипофиза (+)
4) ингибирование кокаином протеазы пролактина в клетках печени
Секреция пролактина лактотрофами аденогипофиза находится под преимущественно тоническим тормозным контролем гипоталамического дофамина. Дофамин поступает по портальной системе гипофиза и, связываясь с D2-рецепторами лактотрофов, подавляет синтез и высвобождение пролактина. Поэтому снижение дофаминергического влияния на клетки гипофиза устраняет это физиологическое торможение и способствует повышению концентрации пролактина.
Кокаин при остром воздействии блокирует транспортер дофамина (DAT) и увеличивает содержание дофамина в синаптической щели. Однако при хроническом употреблении формируются нейроадаптивные изменения дофаминергической системы, а в период отмены описано гиподофаминергическое состояние. У лиц с кокаиновой зависимостью выявлялось повышение базального уровня пролактина, особенно в ранний период прекращения употребления; такие изменения связывают с нарушением центрального дофамин-пролактинового контроля, то есть с недостаточностью тормозного дофаминергического воздействия на лактотрофы.
Таким образом, ключевым патофизиологическим звеном является не нарушение почечной экскреции или печеночного разрушения пролактина и не дефицит некоего основного пролактин-релизинг фактора . В отличие от большинства гормонов аденогипофиза, для пролактина особенно важен постоянный ингибирующий сигнал со стороны дофамина. Ослабление этого сигнала приводит к относительной расторможенности лактотрофов и повышению секреции пролактина; выраженность эффекта при кокаиновой зависимости может быть умеренной и зависит от фазы употребления и абстиненции.
| Состояние | Основной механизм гиперпролактинемии | Дифференциально-диагностический ориентир |
|---|---|---|
| Хроническое употребление кокаина / ранняя абстиненция | Нейроадаптация и снижение эффективного центрального дофаминергического торможения секреции пролактина | Связь с анамнезом употребления; повышение пролактина обычно значительно менее выражено, чем при макропролактиноме |
| Антипсихотики — антагонисты D2-рецепторов | Прямая блокада D2-рецепторов лактотрофов | Временная связь с приемом препарата; особенно характерно для сильных D2-антагонистов |
| Пролактинома | Автономная секреция пролактина аденомой гипофиза | Стойкая гиперпролактинемия; при значительном повышении показана оценка области гипофиза с помощью МРТ |
| Поражение ножки гипофиза | Нарушение доставки гипоталамического дофамина к лактотрофам — stalk effect | Объемное образование или другая патология гипоталамо-гипофизарной области; возможны дефициты других тропных гормонов |
| Первичный гипотиреоз | Повышение тиреотропин-рилизинг-гормона и вторичная стимуляция секреции пролактина | Повышенный ТТГ и сниженный свободный Т4 |
| Беременность и лактация | Физиологическая стимуляция лактотрофов эстрогенами и нейроэндокринными механизмами грудного вскармливания | Физиологический контекст; беременность должна исключаться у женщин репродуктивного возраста |
| Почечная недостаточность | Сочетание снижения клиренса пролактина и нарушений его нейроэндокринной регуляции | Снижение функции почек по данным креатинина и расчетной СКФ |
Клинические последствия устойчивой гиперпролактинемии связаны прежде всего с подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: возможны снижение либидо, нарушения менструального цикла, ановуляция, бесплодие и гипогонадизм. При обнаружении повышенного пролактина необходимо учитывать лекарственные и психоактивные вещества, беременность, функцию щитовидной железы и почек, а при стойком необъяснимом повышении — патологию гипоталамо-гипофизарной области. Сам по себе повышенный пролактин не является специфическим лабораторным маркером кокаиновой зависимости. В контексте данного механизма определяющим является ослабление дофаминового D2-опосредованного торможения лактотрофов.