2) мезокортикальном
3) мезолимбическом (+)
4) нигростриарном
Антипсихотическое действие классических нейролептиков обусловлено преимущественно снижением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути, который проходит от вентральной области покрышки к структурам лимбической системы, включая прилежащее ядро. Избыточная активность дофамина в этом тракте связывается с формированием позитивной психотической симптоматики: бреда, галлюцинаций, психомоторного возбуждения и дезорганизации мышления. Блокада постсинаптических D2-рецепторов уменьшает патологическое приписывание значимости нейтральным стимулам и тем самым ослабляет психотические переживания.
Терапевтический эффект необходимо отличать от последствий блокады D2-рецепторов в других дофаминергических системах. Воздействие на нигростриарный путь вызывает экстрапирамидные нарушения, а на тубероинфундибулярный — гиперпролактинемию вследствие устранения тормозящего действия дофамина на секрецию пролактина. В мезокортикальном пути исходная дофаминергическая активность при шизофрении может быть снижена, поэтому дополнительная D2-блокада способна усиливать негативные и когнитивные симптомы.
| Дофаминергическая система или принцип | Основная функция | Результат воздействия антипсихотика | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Мезолимбический путь | Регуляция мотивационной значимости, подкрепления и эмоциональных реакций | Снижение чрезмерной D2-стимуляции | Редукция бреда, галлюцинаций, возбуждения и дезорганизованного поведения |
| Мезокортикальный путь | Когнитивные функции, мотивация, эмоциональная экспрессия | Возможное дальнейшее уменьшение дофаминергической передачи | Риск усиления апатии, ангедонии, алогии и когнитивного дефицита |
| Нигростриарный путь | Контроль произвольных движений и мышечного тонуса | Нарушение баланса дофамина и ацетилхолина в стриатуме | Острая дистония, акатизия, лекарственный паркинсонизм, поздняя дискинезия |
| Тубероинфундибулярный путь | Тоническое торможение секреции пролактина | Повышение высвобождения пролактина | Галакторея, аменорея, сексуальная дисфункция, гинекомастия, снижение минеральной плотности кости |
| Сильная и длительная D2-блокада | Выраженное подавление дофаминовой передачи | Повышение риска дозозависимых нежелательных реакций | Необходимы подбор минимальной эффективной дозы и контроль неврологических и эндокринных осложнений |
| Частичные агонисты D2-рецепторов | Функциональная стабилизация дофаминовой активности | Снижение передачи при избытке дофамина и частичное сохранение сигнала при его дефиците | Антипсихотический эффект может сочетаться с меньшим риском гиперпролактинемии и некоторых экстрапирамидных нарушений |
Дофаминовая модель является основой понимания действия большинства традиционных антипсихотиков, но не исчерпывает патогенез психотических расстройств. Препараты второго поколения дополнительно влияют на серотониновые, а отдельные средства — на другие нейромедиаторные системы, что изменяет их профиль эффективности и переносимости. Выбор препарата определяется не только выраженностью психоза, но и риском экстрапирамидных, эндокринных, метаболических и сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая цель лечения — добиться контроля психотической симптоматики при минимально необходимом воздействии на остальные дофаминергические пути.