2) блокадой дофаминовых — D2
3) стимуляцией серотониновых 5НТ1А (+)
4) блокадой серотониновых 5HT2A
Нейропротективное действие зипрасидона в экспериментальных исследованиях связывают прежде всего со стимуляцией серотониновых 5-HT1A-рецепторов — функциональным агонизмом, который может быть частичным в зависимости от модели и условий эксперимента. Эти рецепторы сопряжены с Gi/o-белками; их активация изменяет внутриклеточную передачу сигнала, регулирует высвобождение нейромедиаторов и снижает последствия нейрональной гипервозбудимости.
Активация 5-HT1A-рецепторов рассматривается как один из механизмов уменьшения глутамат-опосредованной эксайтотоксичности, окислительного стресса и апоптотических процессов, а также поддержки нейротрофических сигналов и жизнеспособности нейронов. Такой эффект показан преимущественно в доклинических моделях и не следует отождествлять с доказанным клиническим нейропротективным действием препарата у пациентов.
Другие фармакодинамические свойства зипрасидона определяют главным образом его антипсихотический профиль. Блокада D2-рецепторов уменьшает положительную психотическую симптоматику, а блокада 5-HT2A-рецепторов способствует оптимизации дофаминергической передачи в отдельных структурах мозга и снижению риска экстрапирамидных нарушений по сравнению с изолированной выраженной D2-блокадой, но именно с нейропротекцией в данном экспериментальном контексте связывают 5-HT1A-агонизм.
| Рецепторная мишень | Действие зипрасидона | Основное фармакологическое или клиническое значение |
|---|---|---|
| 5-HT1A | Агонистическая стимуляция, преимущественно частичный агонизм | Экспериментально связывается с уменьшением эксайтотоксичности, окислительного стресса и апоптоза; предполагаемый механизм нейропротекции |
| 5-HT2A | Антагонизм | Антипсихотическое действие и модификация корково-стриарной дофаминергической передачи; не является основным объяснением указанной нейропротекции |
| D2 | Антагонизм | Снижение мезолимбической дофаминергической гиперактивности и выраженности бреда, галлюцинаций и психомоторного возбуждения |
| H1 | Относительно слабое влияние по сравнению с рядом других антипсихотиков | Меньшая вероятность выраженной седации и увеличения массы тела, обусловленных гистаминергической блокадой |
| 5-HT2C | Антагонистическое влияние | Может участвовать в регуляции дофаминергической и норадренергической передачи; не определяет основной ответ тестового задания |
| α1-адренорецепторы | Антагонизм выражен слабее, чем у некоторых других антипсихотиков | При блокаде возможны ортостатические реакции, однако этот механизм не связан с нейропротективным эффектом |
Таким образом, правильным является указание на стимуляцию 5-HT1A-рецепторов. Рецепторный профиль зипрасидона сочетает 5-HT1A-агонизм с антагонизмом 5-HT2A и D2-рецепторов. В клинической практике лечебный эффект оценивают по уменьшению психотической симптоматики, а предполагаемая нейропротекция остаётся главным образом экспериментальной характеристикой.