2) кровохарканье
3) диарею (+)
4) холестаз
Диарея является наиболее частой нежелательной реакцией нintedаниба, особенно при лечении идиопатического лёгочного фиброза и других прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний лёгких. В клинических исследованиях она наблюдалась у значительной доли пациентов и обычно возникала в первые недели терапии. Реакция связана с ингибированием тирозинкиназных рецепторов VEGFR, FGFR и PDGFR, участвующих не только в фиброгенезе, но и в поддержании регенерации кишечного эпителия; дополнительную роль могут играть изменения кишечной секреции и моторики.
Клинически диарея проявляется учащённым жидким или водянистым стулом, иногда сопровождается спастическими болями в животе, слабостью и признаками обезвоживания. Тяжесть оценивают по увеличению числа дефекаций относительно исходного уровня: при первой степени — менее чем на 4 эпизода в сутки, при второй — на 4–6, при третьей — на 7 и более либо при необходимости госпитализации. При появлении симптомов рекомендуются достаточное потребление жидкости, раннее назначение противодиарейной терапии, чаще лоперамида, и оценка электролитных нарушений.
При выраженной или сохраняющейся диарее лечение нintedанибом временно прерывают до уменьшения симптомов, после чего рассматривают возобновление в сниженной дозе, обычно 100 мг два раза в сутки. Кожные высыпания встречаются реже, кровохарканье не относится к типичной наиболее частой реакции, а холестаз не является характерным ведущим осложнением; для нintedаниба более актуален контроль активности трансаминаз и билирубина как проявлений лекарственного поражения печени.
| Нежелательная реакция | Типичность для нintedаниба | Основные клинические признаки | Тактика |
|---|---|---|---|
| Диарея | Наиболее частая | Жидкий стул, учащение дефекаций, возможны обезвоживание и гипокалиемия | Регидратация, лоперамид; при тяжёлом течении временная отмена и снижение дозы |
| Повышение АЛТ и АСТ | Частая лабораторная реакция | Обычно бессимптомное повышение трансаминаз; при тяжёлом поражении возможны желтуха и слабость | Контроль печёночных проб до лечения и регулярно в процессе; коррекция дозы или отмена |
| Тошнота и рвота | Нередкие желудочно-кишечные реакции | Снижение аппетита, риск недостаточного питания и дегидратации | Приём препарата с пищей, противорвотная терапия, оценка необходимости коррекции дозы |
| Кожная сыпь | Возможна, но менее характерна, чем диарея | Эритематозные или макулопапулёзные элементы, зуд | Симптоматическое лечение; при тяжёлой реакции исключение других лекарственных причин |
| Кровотечение, включая кровохарканье | Редкая, потенциально серьёзная реакция | Кровохарканье, носовые или иные кровотечения; риск выше при предрасполагающих факторах | Оценка тяжести, источника кровотечения и сопутствующих антикоагулянтов; при значимом кровотечении отмена |
| Холестатическое поражение печени | Не относится к наиболее частым проявлениям | Значительное повышение щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы, желтуха, кожный зуд | Дифференциация с обструкцией желчных путей и лекарственным гепатитом, контроль билирубина и ферментов |
Диарея при нintedанибе чаще имеет функционально-токсический характер и не свидетельствует автоматически об инфекционном колите. При лихорадке, крови в стуле, выраженной боли, тяжёлом обезвоживании или внезапном ухудшении необходимо исключить инфекционные и воспалительные заболевания кишечника. Важны оценка исходной частоты стула, динамический контроль массы тела и электролитов. Грамотное раннее ведение симптома позволяет сохранить противофибротическую терапию без неоправданной полной отмены препарата.