2) высокий уровень иммуноглобулина Е
3) табакокурение (+)
4) дефицит альфа-1-антитрипсина
Табакокурение является наиболее обоснованной причиной недостаточного ответа на ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) среди представленных вариантов. Компоненты табачного дыма вызывают оксидативный и нитрозативный стресс, поддерживают нейтрофильное воспаление и снижают активность гистондезацетилазы-2 (HDAC2), необходимой для подавления экспрессии провоспалительных генов. Дополнительно может нарушаться ядерная транслокация и функция глюкокортикоидного рецептора, вследствие чего противовоспалительный эффект ИГКС ослабевает; это состояние называют стероидорезистентностью или сниженной чувствительностью к глюкокортикостероидам.
У курящих пациентов с бронхиальной астмой воспаление чаще приобретает нейтрофильный характер, а обратимость бронхиальной обструкции и выраженность эозинофильного воспаления могут быть ниже. Поэтому повышение дозы ИГКС не всегда приводит к ожидаемому клиническому улучшению. В реальной практике при плохом контроле заболевания также необходимо проверить приверженность лечению, правильность ингаляционной техники, продолжение контакта с аллергенами и достоверность диагноза, однако из предложенных факторов именно курение наиболее непосредственно формирует резистентность к ИГКС.
| Фактор | Влияние на ответ на ИГКС | Клинические ориентиры и тактика |
|---|---|---|
| Табакокурение | Оксидативный стресс, снижение активности HDAC2, нарушение действия глюкокортикоидного рецептора, усиление нейтрофильного воспаления | Сохраняющиеся симптомы и обструкция при корректной терапии; обязательны отказ от курения и оценка фенотипа воспаления |
| Низкая приверженность или неправильная ингаляционная техника | Недостаточное поступление препарата в дыхательные пути имитирует лекарственную резистентность | Проверка техники на приёме, оценка фактического использования препарата, обучение и подбор подходящего устройства |
| Высокий уровень иммуноглобулина E | Отражает атопический фенотип и не является самостоятельным механизмом неэффективности ИГКС | Возможна терапия, направленная на IgE, например омализумаб, при соответствии критериям тяжёлой аллергической астмы |
| Переохлаждение | Может провоцировать бронхоспазм и обострение, но не вызывает устойчивого снижения чувствительности к ИГКС | Рассматривается как триггер симптомов, а не как причина фармакологической резистентности |
| Дефицит альфа-1-антитрипсина | Предрасполагает преимущественно к раннему развитию эмфиземы и хронической обструкции, а не к специфической резистентности к ИГКС | Подозрение при ранней эмфиземе, семейном анамнезе и преимущественно базальных изменениях; подтверждение уровнем белка и генотипированием |
| Нейтрофильный или смешанный фенотип воспаления | Часто связан с меньшей эффективностью ИГКС по сравнению с эозинофильным воспалением | Оцениваются эозинофилы крови, FeNO, мокрота и клинический фенотип; лечение корректируют комплексно |
Отказ от курения способен частично восстановить чувствительность к противовоспалительной терапии и снижает риск прогрессирования хронической бронхиальной обструкции. При сохраняющемся плохом контроле следует подтвердить диагноз, оценить спирометрию с бронходилатационной пробой и исключить низкую приверженность лечению. У пациентов с сочетанием астмы и ХОБЛ терапевтическая стратегия определяется преобладающим фенотипом и риском обострений, а не только выраженностью симптомов.