2) темозоломида
3) винкристина
4) метотрексата (+)
Подострый некротизирующий лейкоэнцефалит является тяжелым вариантом токсического поражения белого вещества, наиболее характерным для терапии метотрексатом. Особенно часто осложнение развивается после интратекального введения или высокодозной системной терапии; риск возрастает при сочетании с краниальным облучением и другими методами лечения, повреждающими гематоэнцефалический барьер.
Метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу и нарушает синтез тимидилата и пуринов, что приводит к дефициту фолатов, повреждению олигодендроцитов и миелина. Дополнительное значение имеют эндотелиальная токсичность, нарушение метаболизма гомоцистеина и формирование очагов некроза в глубоком и перивентрикулярном белом веществе. Клинически через несколько дней или недель после введения препарата могут возникать апатия, когнитивное снижение, сонливость, дизартрия, атаксия, гемипарез, судороги и расстройства сознания.
Ключевым методом подтверждения служит МРТ головного мозга: на ранних этапах выявляется ограничение диффузии с понижением показателей ADC в симметричных участках глубокого белого вещества, позднее формируются гиперинтенсивные зоны на T2/FLAIR, иногда с признаками атрофии и некроза. Диагноз устанавливают с учетом временной связи с терапией, характерной клинико-радиологической картины и исключения прогрессирования опухоли, ишемического инсульта, лучевого некроза и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
| Состояние | Сроки и клинический контекст | Типичные диагностические признаки |
|---|---|---|
| Метотрексат-индуцированный подострый некротизирующий лейкоэнцефалит | Через несколько дней–недель после интратекального или высокодозного введения; риск выше после краниального облучения | Двусторонние очаги в глубоком и перивентрикулярном белом веществе, ограничение диффузии на DWI, снижение ADC; очаговый или диффузный неврологический дефицит |
| Острая токсическая энцефалопатия, связанная с метотрексатом | Чаще развивается вскоре после введения препарата и может быть обратимой | Эпизоды спутанности сознания, дизартрия, атаксия, судороги; МРТ может быть нормальной или выявлять транзиторные изменения без сформированного некроза |
| Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия | Иммуносупрессия, постепенное нарастание симптомов в течение недель или месяцев | Асимметричные субкортикальные и юкстакортикальные очаги; подтверждение при обнаружении ДНК вируса JC в ликворе методом ПЦР |
| Лучевой некроз | Обычно через месяцы или годы после лучевой терапии, в пределах ранее облученного объема | Очаг с перифокальным отеком и кольцевидным или узловым контрастированием; важны сопоставление с планом облучения, перфузионная МРТ и динамика |
| Рецидив или прогрессирование опухоли | Связь с ростом опухолевого процесса | Узловое или инфильтративное контрастирование, масс-эффект, увеличение перфузии; картина не ограничивается типичной симметричной токсической лейкоэнцефалопатией |
| Ишемический инсульт | Внезапное начало, соответствие сосудистому бассейну | Ограничение диффузии на DWI/ADC, обычно очаговое и территориальное; клиническая симптоматика возникает остро, а не постепенно |
| Тактика при подозрении на токсическое поражение | Необходима срочная оценка онкологом и неврологом | Прекращение или отсрочка метотрексата, коррекция фолатного дефицита фолинатом кальция, поддерживающая терапия; применение декстрометорфана или аминофиллина рассматривается индивидуально из-за ограниченности доказательной базы |
При подозрении на осложнение важно своевременно отменить дальнейшее введение метотрексата и выполнить МРТ с диффузионно-взвешенными последовательностями. Повторное назначение препарата возможно только после оценки тяжести неврологического поражения и альтернативного противоопухолевого лечения. Сочетание метотрексата с лучевой терапией требует особенно тщательного неврологического мониторинга. Именно поэтому метотрексат является наиболее характерным лекарственным фактором развития данного вида подострой некротизирующей лейкоэнцефалопатии.