2) 9
3) 7 (+)
4) 8
Правильный ответ — 7 раз. У пациентов с циррозом печени клиренс колхицина существенно снижается, поэтому препарат дольше сохраняется в системном кровотоке и его период полувыведения увеличивается примерно в семь раз. Это особенно важно из-за узкого терапевтического диапазона колхицина: концентрации, незначительно превышающие терапевтические, могут вызывать тяжелую токсичность.
Основную роль играют нарушение печеночного метаболизма и снижение желчной экскреции препарата. Колхицин метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина; при циррозе уменьшаются функциональная масса гепатоцитов, печеночный кровоток и активность транспортных систем. Замедление элиминации приводит к кумуляции, особенно при повторном приеме и сочетании с ингибиторами CYP3A4 или P-гликопротеина.
| Фармакокинетический показатель | Без выраженного поражения печени | При циррозе печени | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Печеночный метаболизм | Относительно сохранен | Снижен вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов | Замедляется биотрансформация колхицина |
| Система CYP3A4 | Обеспечивает значимую часть метаболизма | Активность может быть снижена | Повышается системная экспозиция препарата |
| P-гликопротеин и желчная экскреция | Способствуют выведению препарата | Транспорт и экскреция могут нарушаться | Уменьшается общий клиренс |
| Период полувыведения | Соответствует обычным фармакокинетическим значениям | Увеличивается примерно в 7 раз | Возрастает риск накопления при курсовом лечении |
| Желудочно-кишечная токсичность | Обычно ограничивается дозозависимыми симптомами | Может быть более выраженной и длительной | Диарея, рвота и боли в животе могут быть ранними признаками передозировки |
| Системная токсичность | Редка при соблюдении дозирования | Риск миелосупрессии, миопатии, нейропатии и рабдомиолиза выше | Требуются осторожность, контроль общего анализа крови, функции печени и почек |
При циррозе дозу и интервалы между приемами колхицина необходимо оценивать индивидуально с учетом степени печеночной недостаточности и сопутствующей почечной дисфункции. Особенно опасны комбинации с кларитромицином, макролидами, азольными противогрибковыми препаратами, циклоспорином и некоторыми блокаторами кальциевых каналов. Появление выраженной диареи, мышечной слабости, парестезий или цитопений требует немедленной оценки возможной токсичности. Таким образом, семикратное увеличение периода полувыведения отражает клинически значимое снижение элиминации колхицина при циррозе.