2) флуконазол
3) вориконазол
4) кетоконазол (+)
Колхицин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина (P-gp), транспортного белка, обеспечивающего его выведение из клеток и кишечника. Системный кетоконазол, являясь мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, одновременно снижает метаболизм и эффлюкс колхицина, вследствие чего повышаются его плазменная концентрация и общая экспозиция.
Колхицин обладает узким терапевтическим диапазоном, поэтому даже умеренное увеличение его концентрации может привести к токсичности. Наиболее ранними проявлениями передозировки являются тошнота, рвота, диарея и абдоминальная боль; при дальнейшем развитии интоксикации возможны миопатия, рабдомиолиз, угнетение кроветворения, полиорганная недостаточность и летальный исход. Риск особенно высок при хронической болезни почек или печени, а также у пациентов пожилого возраста.
Ингибирование CYP3A4 и P-gp кетоконазолом является фармакокинетическим основанием правильного ответа. При системном применении такую комбинацию обычно избегают; если совместное назначение неизбежно, требуется строгая коррекция дозы колхицина и клинический контроль, причем при почечной или печеночной недостаточности сочетание с сильным ингибитором противопоказано.
| Фактор или препарат | Влияние на колхицин | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Колхицин | Субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина | Зависимость концентрации и токсичности от активности метаболизма и транспорта |
| Кетоконазол | Мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp | Значительное повышение концентрации и экспозиции колхицина; классическое опасное взаимодействие |
| Флуконазол | Ингибирует CYP3A4 преимущественно умеренно, особенно при высоких дозах | Возможное повышение уровня колхицина; необходима оценка дозы и факторов риска |
| Вориконазол | Ингибирует CYP3A4 | Может увеличивать экспозицию колхицина, поэтому требуется осторожность и рассмотрение альтернативы |
| Даназол | Не относится к сильным клинически значимым ингибиторам CYP3A4 и P-gp в данном взаимодействии | Не является типичным препаратом, повышающим концентрацию колхицина |
| Почечная или печеночная недостаточность | Снижение клиренса колхицина | Резко повышается риск кумуляции и токсичности, особенно при сочетании с ингибиторами |
| Признаки токсичности | Диарея, рвота, миопатия, цитопения, нейропатия, полиорганная недостаточность | Требуют немедленной отмены колхицина и неотложной медицинской оценки |
Наиболее опасным механизмом взаимодействия является одновременное торможение метаболизма и кишечного выведения колхицина. Топические формы кетоконазола обычно не создают такой системной лекарственной нагрузки, как пероральный препарат. Перед назначением колхицина необходимо проверять сопутствующую терапию, функцию почек и печени. При появлении выраженных желудочно-кишечных симптомов, мышечной слабости или признаков цитопении лечение требует срочного пересмотра.