2) метилентетрагидрофолатредуктазы
3) фенилаланингидроксилазы
4) фосфоэстеразы
Азатиоприн превращается в 6-меркаптопурин, из которого образуются активные 6-тиогуаниновые нуклеотиды. Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) участвует в их метаболической инактивации; при наследственном снижении или отсутствии активности фермента концентрация цитотоксичных метаболитов возрастает. Они встраиваются в ДНК и РНК быстро пролиферирующих клеток костного мозга, что может привести к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении.
Наиболее высокий риск наблюдается у пациентов с двумя патогенными вариантами гена TPMT и минимальной активностью фермента; при гетерозиготном носительстве риск также повышен, но обычно менее выражен. Миелотоксичность может развиться в первые недели или месяцы лечения, однако не исключается и при более позднем применении препарата. Поэтому до начала терапии целесообразно определить генотип или фенотип TPMT, а также регулярно контролировать общий анализ крови с лейкоформулой и показателями функции печени.
Генетический дефект TPMT является фармакогенетическим фактором, определяющим индивидуальную переносимость тиопуринов. При промежуточной активности фермента требуется существенное уменьшение начальной дозы и более частый лабораторный контроль; при крайне низкой активности предпочтительна альтернативная терапия. Даже нормальная активность TPMT не исключает цитопению, поскольку на токсичность также влияют варианты NUDT15, лекарственные взаимодействия, инфекции и состояние печени.
| Фармакогенетический статус | Активность TPMT | Риск миелотоксичности | Тактика при назначении азатиоприна |
|---|---|---|---|
| Нормальный метаболизатор | Обычная | Ожидаемый для стандартной терапии | Стандартная начальная доза при отсутствии других факторов риска; плановый контроль общего анализа крови |
| Промежуточный метаболизатор, обычно гетерозиготное носительство | Умеренно сниженная | Повышенный, возможна дозозависимая лейкопения | Снижение начальной дозы и более частый контроль показателей крови |
| Плохой метаболизатор, обычно наличие двух патогенных аллелей | Резко сниженная или отсутствует | Очень высокий риск ранней тяжелой миелосупрессии | Предпочтительна альтернативная терапия; применение тиопурина допустимо только по специальным фармакогенетическим схемам |
| Патогенный вариант NUDT15 при нормальном TPMT | Нарушена другая система обезвреживания тиопуриновых метаболитов | Также может быть высоким, особенно у представителей отдельных популяций | При наличии доступного тестирования учитывать результат NUDT15 и клинические факторы риска |
| Развивающаяся миелотоксичность | Функционально значимое накопление активных метаболитов | Нейтропения, тромбоцитопения, анемия или панцитопения | Немедленно оценить тяжесть цитопении, временно прекратить препарат и исключить инфекционные и лекарственные причины |
| Лабораторный мониторинг | Оценка эффекта терапии и безопасности | Снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов может предшествовать инфекционным осложнениям | Общий анализ крови с формулой выполняют до лечения и регулярно в процессе терапии; частоту увеличивают при изменении дозы или появлении отклонений |
При выраженной нейтропении возрастает вероятность бактериальных и грибковых инфекций, поэтому появление лихорадки, боли в горле или язв слизистых требует срочной оценки. Одновременно следует проверить сопутствующие препараты, особенно другие миелотоксичные средства и ингибиторы ксантиноксидазы, способные усиливать действие азатиоприна. Фармакогенетическое тестирование помогает выбрать безопасную дозу, но не заменяет клиническое наблюдение и серийный контроль общего анализа крови.