2) последовательность биохимических превращений чужеродных соединений, в результате которых образуются промежуточные продукты (метаболиты), обладающие более выраженной фармакологической активностью
3) совокупность химических реакций с участием чужеродных соединений, в процессе которых образуются метаболиты (липофильные вещества), накапливающиеся в организме
4) комплекс физико-химических и биохимических превращений чужеродных соединений, в процессе которых образуются метаболиты, ускоряющие почечную экскрецию исходного соединения
Биотрансформация — это совокупность превращений ксенобиотиков, то есть чужеродных для организма веществ, преимущественно в печени. В результате изменяются их химическая структура, полярность и растворимость в воде; чаще всего образуются более гидрофильные метаболиты, которые легче выводятся с мочой или желчью. Поэтому первый вариант наиболее полно отражает содержание процесса, хотя биотрансформация не всегда приводит к полной детоксикации вещества.
Классически выделяют фазу I, включающую окисление, восстановление и гидролиз, и фазу II — реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатами, аминокислотами или глутатионом. Важнейшую роль в фазе I играют микросомальные монооксигеназы системы цитохрома P450, а в фазе II — ферменты трансфераз. Образующиеся метаболиты могут быть неактивными, сохранять фармакологическое действие либо обладать большей токсичностью, поэтому утверждение об обязательном усилении активности неправильно.
Гидрофильность метаболитов обычно способствует экскреции, но сама почечная экскреция не является определяющим признаком биотрансформации. Некоторые вещества, напротив, превращаются в липофильные или реакционноспособные соединения и могут накапливаться либо повреждать ткани. В судебно-химическом исследовании учитывают соотношение исходного вещества и его метаболитов, поскольку оно помогает оценить факт поступления, давность воздействия и особенности метаболизма.
| Этап или тип реакции | Основные превращения | Функциональный результат | Судебно-медицинское значение |
|---|---|---|---|
| Фаза I: окисление | Гидроксилирование, N- или O-деалкилирование, дезаминирование; часто участвует цитохром P450 | Появление или раскрытие функциональных групп, изменение активности вещества | Возможны образование неактивного метаболита или метаболическая активация токсиканта |
| Фаза I: восстановление и гидролиз | Восстановление нитро-, карбонильных и других групп; расщепление сложных эфиров и амидов | Изменение полярности и химической реакционной способности соединения | Формирует специфический профиль метаболитов, выявляемый при токсикологическом анализе |
| Фаза II: глюкуронирование | Конъюгация с глюкуроновой кислотой | Существенное повышение водорастворимости и снижение обратной диффузии в канальцах | Метаболиты нередко преобладают в моче и требуют предварительного гидролиза при исследовании |
| Фаза II: сульфатирование, ацетилирование, конъюгация с глутатионом | Присоединение эндогенных полярных групп | Обезвреживание ряда реакционноспособных метаболитов и подготовка к выведению | Истощение глутатиона может усиливать токсическое поражение, например печени |
| Транспорт и экскреция | Перенос метаболитов мембранными транспортерами в желчь или мочу | Удаление образовавшихся соединений из организма | Нарушение функции печени или почек изменяет концентрацию метаболитов и интерпретацию результатов |
| Исключения из общей закономерности | Образование активных, токсичных или липофильных метаболитов | Возможны усиление действия, кумуляция и органное повреждение | Нельзя отождествлять биотрансформацию только с детоксикацией |
Интенсивность биотрансформации зависит от возраста, состояния печени, сопутствующих заболеваний, питания и лекарственных взаимодействий. Существенное значение имеют генетические варианты ферментов CYP450 и трансфераз, определяющие индивидуальную скорость метаболизма. Индукторы ферментов ускоряют превращение ряда веществ, а ингибиторы повышают риск их накопления и токсического действия. При оценке отравлений необходимо исследовать не только исходный ксенобиотик, но и характерные продукты его превращения.