2) низким уровнем метаболизма
3) наличием кумулятивных свойств (+)
4) быстрым выводом из организма в неизменном виде
Фенотиазины обладают выраженной липофильностью, высокой способностью связываться с белками плазмы и значительным объёмом распределения. После всасывания они депонируются в тканях, особенно в жировой, а их выведение сопровождается медленной терминальной фазой. При повторном применении скорость поступления препарата может превышать скорость элиминации, поэтому концентрация и фармакологический эффект постепенно нарастают — это отражает наличие кумулятивных свойств.
Большинство представителей группы интенсивно метаболизируется в печени с образованием метаболитов, часть которых сохраняет фармакологическую активность; неизменёнными с мочой выводятся лишь небольшие количества. Кумуляция имеет клиническое и судебно-токсикологическое значение: возможны пролонгированная седация, ортостатическая гипотензия, антихолинергические проявления, экстрапирамидные расстройства, удлинение интервала QT и, в тяжёлых случаях, злокачественный нейролептический синдром. Риск возрастает при длительной терапии, передозировке, заболеваниях печени и сочетании с другими средствами, угнетающими центральную нервную систему.
| Фармакокинетический или клинический признак | Характеристика фенотиазинов | Практическое значение |
|---|---|---|
| Растворимость и распределение | Высокая липофильность, значительный объём распределения, проникновение через гематоэнцефалический барьер | Центральное действие и задержка препарата в тканях |
| Связывание с белками плазмы | Обычно выраженное, а не низкое | Вытеснение из связи с белками может повышать свободную, фармакологически активную фракцию |
| Метаболизм | Преимущественно интенсивная печёночная биотрансформация, включая окисление и конъюгацию | При печёночной недостаточности возрастает риск накопления и токсических реакций |
| Выведение | Преимущественно в виде метаболитов; быстрый вывод неизменённого вещества нехарактерен | Обнаружение препарата и его метаболитов возможно спустя значительное время после приёма |
| Кумуляция | Возникает при повторном введении вследствие тканевого депонирования и длительной элиминации | Нарастание эффекта при обычных дозах и пролонгирование интоксикации |
| Типичные токсические проявления | Седация, гипотензия, антихолинергический синдром, экстрапирамидные симптомы, кардиотоксичность | Оцениваются совместно с анамнезом, клинической картиной и результатами токсикологического исследования |
Кумулятивное действие не означает обязательного постоянного повышения концентрации после однократного приёма, а связано прежде всего с повторным поступлением препарата и неполным его выведением. Для оценки интоксикации важны время последнего приёма, дозировка, функция печени, лекарственные взаимодействия и наличие активных метаболитов. В судебно-медицинской практике результаты химико-токсикологического анализа интерпретируют с учётом распределения вещества между кровью и тканями и возможности посмертного перераспределения.