2) ароматического гидроксилирования
3) О-деметилирования (+)
4) окисления гетероциклического атома серы
I фаза биотрансформации производных фенотиазина преимущественно представлена микросомальными окислительными реакциями, катализируемыми изоферментами цитохрома P450. Для соединений этой группы характерны последовательное N-деметилирование боковой аминоалкильной цепи, гидроксилирование ароматического ядра и окисление атома серы фенотиазинового кольца с образованием сульфоксидов, реже — сульфонов. Эти реакции повышают полярность молекулы и подготавливают метаболиты к последующей конъюгации.
О-деметилирование предполагает расщепление связи между метильной группой и атомом кислорода в структуре метоксигруппы. Такая функциональная группа не является обязательным элементом базового фенотиазинового скелета и отсутствует у многих типичных представителей, поэтому О-деметилирование не рассматривается как общий характерный путь их несинтетической биотрансформации. Напротив, третичный атом азота боковой цепи и гетероциклический атом серы образуют типичные точки метаболической атаки.
| Метаболический путь | Структурная мишень | Основной результат | Значение для химико-токсикологического анализа |
|---|---|---|---|
| N-деметилирование | Третичная аминогруппа боковой цепи | Образование моно- и дезметильных производных | Характерные метаболиты могут выявляться вместе с исходным веществом |
| Ароматическое гидроксилирование | Фенотиазиновое ароматическое ядро | Образование гидроксилированных метаболитов | Повышает полярность и создаёт субстрат для конъюгации |
| S-окисление | Гетероциклический атом серы | Образование сульфоксида и иногда сульфона | Сульфоксиды относятся к диагностически значимым продуктам биотрансформации |
| N-окисление | Атом азота алифатической аминогруппы | Формирование N-оксидов | Расширяет спектр определяемых метаболитов в биологических объектах |
| Окислительное дезаминирование | Аминоалкильная боковая цепь | Образование карбонильных и кислотных производных | Возможно на последующих этапах превращения N-дезалкилированных метаболитов |
| О-деметилирование | Метоксигруппа | Образование фенольного метаболита и формальдегида | Не является общим типичным путём для фенотиазинов из-за отсутствия необходимой О-метильной группы у большинства представителей |
| Конъюгация — II фаза | Гидроксильные группы метаболитов | Образование глюкуронидов или сульфатов | Увеличивает водорастворимость и способствует выведению с мочой |
При судебно-химическом исследовании необходимо учитывать, что фенотиазины подвергаются интенсивному метаболизму, поэтому концентрация исходного соединения может быть невысокой даже при клинически значимом отравлении. Аналитический поиск должен включать N-дезалкилированные, гидроксилированные и S-окисленные продукты. Соотношение исходного вещества и метаболитов зависит от конкретного препарата, времени после приёма, функции печени и активности ферментов цитохрома P450. Идентификация проводится преимущественно хроматографическими методами с масс-спектрометрическим детектированием.