2) пищеварительных ферментов
3) низкоспецифичных ферментов гепатоцитов, цитохрома Р450 (+)
4) белков альбуминов крови
Основной биотрансформацией большинства лекарственных веществ занимаются ферментные системы гепатоцитов, прежде всего микросомальные монооксигеназы семейства цитохрома P450, локализованные преимущественно в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Эти ферменты обладают относительно низкой субстратной специфичностью и способны метаболизировать широкий спектр химически различных соединений. В реакциях I фазы они обеспечивают окисление, восстановление или гидролиз молекулы, создавая либо открывая функциональные группы и подготавливая вещество к последующей конъюгации.
Во II фазе метаболизма к лекарственному веществу или его метаболиту присоединяются эндогенные полярные молекулы — глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион, ацетильные или метильные группы. Обычно это повышает водорастворимость соединения и облегчает его выведение почками или с желчью, хотя отдельные метаболиты могут сохранять фармакологическую активность или обладать токсичностью. Белки органов-мишеней преимущественно реализуют фармакодинамический эффект, альбумин обеспечивает транспорт и обратимое связывание препарата в крови, а пищеварительные ферменты участвуют главным образом в расщеплении пищевых компонентов, но не являются основной системой лекарственного метаболизма.
| Система или процесс | Основная функция | Значение для лекарственных веществ |
|---|---|---|
| Цитохромы P450 | Окисление субстратов с участием кислорода | Ведущая ферментная система I фазы биотрансформации многих лекарств |
| Гидролазы и редуктазы | Гидролиз и восстановление химических групп | Альтернативные реакции I фазы, изменяющие активность и полярность соединения |
| Ферменты конъюгации | Присоединение глюкуронида, сульфата, глутатиона и других групп | Формируют преимущественно более водорастворимые метаболиты II фазы |
| Рецепторы и другие белки органов-мишеней | Связывание лекарственного вещества и запуск клеточного ответа | Определяют фармакологический эффект, но обычно не обеспечивают биотрансформацию |
| Альбумин плазмы | Транспорт и обратимое связывание веществ | Влияет на свободную фракцию препарата, распределение и длительность действия |
| Пищеварительные ферменты | Расщепление белков, жиров и углеводов в желудочно-кишечном тракте | Не являются основной системой метаболизма лекарств; возможен лишь гидролиз отдельных соединений |
| Почки и желчевыводящая система | Экскреция веществ и их метаболитов | Обеспечивают выведение после биотрансформации, а не основную химическую модификацию препаратов |
Активность цитохромов P450 зависит от генетического полиморфизма, возраста, функции печени и одновременного приема других веществ. Индукция ферментов ускоряет метаболизм и может снижать концентрацию препарата, тогда как ингибирование повышает риск кумуляции и токсических эффектов. В судебно-химическом исследовании необходимо определять не только исходное вещество, но и его специфические метаболиты, поскольку их соотношение помогает оценить факт употребления, особенности биотрансформации и возможную давность поступления препарата. Посмертное перераспределение и нарушение функции печени перед смертью дополнительно учитываются при интерпретации токсикологических результатов.