2) полигеномные
3) эндогенные
4) хромосомные (+)
Хромосомные мутации — это стойкие изменения структуры отдельных хромосом, возникающие вследствие разрывов ДНК и неправильного восстановления ее участков, а также ошибок кРоссинговера. К ним относятся делеции, дупликации, инверсии и транслокации. При несбалансированных перестройках изменяется количество генетического материала, что может приводить к задержке развития, врождённым порокам, нарушениям фертильности или спонтанным абортам; сбалансированные перестройки иногда не сопровождаются клиническими проявлениями, но повышают риск рождения потомства с аномальным кариотипом.
В основе классификации мутаций лежит уровень организации наследственного материала. Изменения последовательности одного гена относят к генным, изменение числа хромосом или их наборов — к геномным, а перестройку участков хромосом — к хромосомным. Поэтому именно хромосомные мутации являются самостоятельной категорией генетических изменений; термины эндогенные и экзогенные обычно характеризуют происхождение повреждающих факторов, а не тип мутации.
Основным методом выявления крупных хромосомных перестроек является цитогенетическое исследование кариотипа. Для обнаружения небольших или целевых изменений применяют FISH, хромосомный микроматричный анализ (array-CGH/SNP-array), а при необходимости уточнения точек разрыва — молекулярно-генетическое секвенирование. В судебно-медицинской практике эти методы могут использоваться для установления генетических аномалий, анализа биологического родства и интерпретации наследственных факторов, имеющих значение для экспертного заключения.
| Категория изменений | Механизм | Типичные примеры | Основные последствия | Предпочтительный метод выявления |
|---|---|---|---|---|
| Генные | Замена, вставка или выпадение нуклеотидов в пределах одного гена | Миссенс-, нонсенс-мутации, небольшие инсерции и делеции | Изменение структуры или количества отдельного белка | ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, NGS |
| Хромосомные структурные | Разрыв хромосомы и неправильное соединение фрагментов | Делеция, дупликация, инверсия, транслокация | Изменение дозы генов или нарушение их регуляции | Кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ |
| Геномные | Изменение числа хромосом или целых хромосомных наборов | Трисомия, моносомия, триплоидия, тетраплоидия | Анеуплоидия, множественные пороки развития, нарушения жизнеспособности | Кариотипирование, QF-PCR, микроматричный анализ |
| Делеция | Потеря участка хромосомы | Микроделеционные синдромы, терминальная или интерстициальная делеция | Гаплонедостаточность и утрата расположенных в участке генов | FISH, array-CGH/SNP-array |
| Дупликация | Удвоение участка хромосомы | Микродупликационные синдромы | Избыточная дозировка генов, вариабельные нарушения развития | Микроматричный анализ, MLPA, FISH |
| Инверсия | Разворот фрагмента хромосомы на 180° | Парацентрическая и перицентрическая инверсия | Часто клинически нейтральна, но может нарушать ген или снижать репродуктивную функцию | Кариотипирование, FISH, секвенирование точек разрыва |
| Транслокация | Перенос участка между негомологичными хромосомами | Реципрокная, робертсоновская, иногда слияние генов | Сбалансированный вариант может быть бессимптомным; несбалансированный вызывает аномалии дозы генов | Кариотипирование, FISH, RNA/DNA-секвенирование |
Хромосомные мутации могут возникать в половых клетках, на ранних этапах эмбриогенеза или в соматических клетках. Их клиническое значение определяется размером перестройки, содержанием функционально значимых генов и тем, является ли изменение сбалансированным. При мозаицизме одна генетически отличающаяся клеточная линия сосуществует с нормальной, поэтому выраженность проявлений зависит от доли и распределения изменённых клеток. Для корректной интерпретации результата необходимо учитывать клинические данные, тип исследованного материала и чувствительность применённого метода.