2) экскреции лекарственных веществ почками
3) липофильности лекарственных веществ
4) гидрофильности лекарственных веществ (+)
Биотрансформация — это совокупность ферментативных превращений лекарственных веществ, преимущественно происходящих в печени, а также в кишечнике, почках, лёгких и других органах. Большинство лекарственных препаратов являются липофильными: это облегчает их проникновение через биологические мембраны, но затрудняет выведение с мочой. В процессе метаболизма такие соединения обычно превращаются в более полярные, водорастворимые метаболиты, то есть повышается их гидрофильность.
На первой фазе биотрансформации происходят окисление, восстановление или гидролиз, главным образом при участии микросомальных ферментов системы цитохрома P450. На второй фазе метаболиты или исходные вещества подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом и другими эндогенными соединениями. Образовавшиеся полярные продукты хуже реабсорбируются в почечных канальцах и поэтому эффективнее выводятся с мочой; часть из них экскретируется с желчью.
Увеличение гидрофильности является общим направлением метаболизма, хотя не каждый метаболит становится фармакологически неактивным или нетоксичным. В судебно-медицинской токсикологии необходимо учитывать образование активных и токсичных метаболитов, а также возможность их последующего обнаружения в крови, моче, желчи и тканях. Поэтому результаты биотрансформации оценивают не только по ускорению выведения препарата, но и по изменению его токсикологических и фармакологических свойств.
| Этап или вариант превращения | Основной механизм | Типичный результат | Токсикологическое значение |
|---|---|---|---|
| Исходное лекарственное вещество | Часто липофильное, свободно проходит через мембраны | Медленное выведение, возможна канальцевая реабсорбция | Определяет распределение в тканях и длительность действия |
| Фаза I | Окисление, восстановление, гидролиз; часто участвует CYP450 | Появление или освобождение функциональных групп, умеренное повышение полярности | Может образоваться активный или токсичный метаболит |
| Глюкуронирование | Конъюгация с глюкуроновой кислотой | Высокополярный глюкуронид | Обычно способствует выведению с мочой или желчью |
| Сульфатирование и другие конъюгации | Присоединение сульфата, глутатиона, ацетильных или метильных групп | Повышение водорастворимости, изменение активности соединения | Конъюгация с глутатионом может обезвреживать реактивные метаболиты |
| Почечное выведение полярных метаболитов | Клубочковая фильтрация и канальцевая секреция | Удаление вещества из организма с мочой | Концентрация метаболитов в моче важна для лабораторной диагностики |
| Исключения | Деконъюгация, энтерогепатическая циркуляция, образование активных метаболитов | Возможны повторное всасывание и пролонгирование действия | Учитываются при интерпретации результатов химико-токсикологического исследования |
Таким образом, биотрансформация в большинстве случаев переводит липофильные лекарственные вещества в гидрофильные соединения, более доступные для экскреции. Печень является главным органом метаболизма, но не основным органом окончательного выведения: значительная часть полярных метаболитов удаляется почками. При оценке отравлений важно исследовать как исходный препарат, так и его метаболиты, поскольку именно они могут определять клинические и судебно-токсикологические проявления.