2) окисление микросомальными ферментами
3) конъюгация в печени (+)
4) гидролиз пищевыми ферментами
Основной путь биотрансформации морфина — реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени, относящаяся ко второй фазе метаболизма лекарственных веществ. Процесс катализируют UDP-глюкуронозилтрансферазы, преимущественно UGT2B7. В результате образуются морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G); количественно преобладает M3G, тогда как M6G обладает выраженной анальгетической активностью и может способствовать развитию угнетения центральной нервной системы.
Глюкурониды становятся более водорастворимыми и преимущественно выводятся почками с мочой. Поэтому при судебно-химическом исследовании важно учитывать наличие как свободного морфина, так и его конъюгированных форм: после ферментативного или химического гидролиза содержание определяемого морфина может увеличиваться. Окислительные реакции и N-деметилирование с образованием норморфина имеют второстепенное значение, а гидролиз пищеварительными ферментами не является механизмом метаболизма морфина.
| Путь или соединение | Основной фермент/орган | Значение | Судебно-медицинская интерпретация |
|---|---|---|---|
| Глюкуронирование морфина | UDP-глюкуронозилтрансферазы, главным образом UGT2B7; печень | Ведущий путь метаболизма, повышение водорастворимости | Объясняет преобладание конъюгированных форм при исследовании биологических объектов |
| Морфин-3-глюкуронид (M3G) | Конъюгация по 3-гидроксильной группе | Основной количественный метаболит; выраженного анальгетического действия обычно не оказывает | Может сохраняться в моче и тканях в составе конъюгатов |
| Морфин-6-глюкуронид (M6G) | Конъюгация по 6-гидроксильной группе | Активный метаболит с анальгетическим и угнетающим дыхание действием | Особенно значим при почечной недостаточности, когда возможно его накопление |
| N-деметилирование | Микросомальные ферменты системы CYP450 | Образование норморфина; второстепенный путь по сравнению с глюкуронированием | Само по себе не определяет основной профиль метаболизма морфина |
| Почечное выведение | Клубочковая фильтрация и канальцевая экскреция | Элиминация морфина и преимущественно его глюкуронидов | Функция почек влияет на концентрацию активного M6G и длительность токсического эффекта |
| Гидролиз конъюгатов при анализе | β-глюкуронидаза или кислотный гидролиз в лаборатории | Высвобождение свободного морфина из глюкуронидов | Применяется для повышения полноты обнаружения, но не является физиологическим метаболическим путем |
Клинически и токсикологически метаболизм морфина определяется балансом между образованием M3G и активного M6G, а также скоростью их почечного выведения. При нарушении функции печени может снижаться образование конъюгатов, тогда как почечная недостаточность повышает риск накопления M6G. Для корректной интерпретации результатов необходимо указывать, исследовалась ли свободная фракция морфина или суммарное содержание после гидролиза. Таким образом, именно печёночное глюкуронирование является ведущим механизмом биотрансформации морфина.